在肿瘤免疫治疗药物研发领域，寻找全新靶点并设计出具有优良成药性的分子是推动免疫治疗突破的核心。免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世深刻改变了肿瘤治疗格局，但是ICIs治疗也面临着反应率偏低以及治疗过程中出现严重免疫相关不良反应（irAEs）的临床问题，这为开发新型免疫治疗药物提供了迫切的临床需求和巨大的机遇。
近日，广州中医药大学深圳市中医院与上海交通大学医学院的的何宝坤教授、于亮副主任医师及高月院士团队在Nature Communications 发表研究论文，提出了一种区别于抗体阻断的全新免疫调控思路。该研究系统地揭示了LRBA–CTLA4轴在肿瘤免疫调控中的关键作用，并成功开发出首个靶向 LRBA 的口服小分子候选药物 LC427。
靶向免疫检查点CTLA4 的抗体药物在多种恶性肿瘤中展现出强效且持久的免疫激活能力。然而，其临床应用始终伴随着严重的irAEs，尤其是免疫介导的结肠炎，常导致患者中断治疗，甚至危及生命。这一“疗效与毒性难以兼得”的困境，成为限制 CTLA4 抗体进一步拓展临床应用的核心瓶颈。
从机制上看，传统 CTLA4 抗体通过长期、系统性阻断细胞表面 CTLA4 功能，在快速清除Tregs细胞而解除免疫抑制的同时，也破坏了机体正常的免疫耐受。如何在维持抗肿瘤免疫效力的同时，降低系统性免疫毒性，是当前亟待解决的重要临床问题。
LRBA 是一种参与囊泡运输和免疫稳态维持的重要调控蛋白。研究发现，LRBA 可直接结合 CTLA4 蛋白并维持其稳定性。当 LRBA 功能被遗传敲除或药理学抑制时，CTLA4 会被加速引导至溶酶体途径降解，从而降低其免疫抑制效应。与传统抗 CTLA4 抗体不同，这一调控主要发生于细胞内 CTLA4 蛋白池，而非直接阻断细胞表面 CTLA4 功能。
在此基础上，研究团队通过高通量筛选和系统结构优化，获得了小分子化合物 LC427。实验结果显示，LC427 可特异性结合 LRBA 结构域，阻断 LRBA–CTLA4 相互作用，在小鼠及人源的 T 细胞中有效降低 CTLA4 蛋白水平，从而显著增强抗肿瘤免疫反应。
抗肿瘤能力依然优秀
在多种小鼠肿瘤模型中，LC427 单药治疗即可显著抑制肿瘤生长并延长生存期，同时明显增加肿瘤浸润的 CD8⁺ T 细胞数量。与 PD-1 抗体联合用药时，LC427 进一步放大抗肿瘤效果，在 PD-1 耐药模型中仍显示出协同增效潜力，提示其在免疫联合治疗中的广阔应用前景。
安全性显著改善
更为重要的是，在免疫毒性评估中，LC427 显示出与 CTLA4 抗体截然不同的安全性特征。在 DSS 诱导的结肠炎模型中，CTLA4 抗体显著加重炎症反应并造成严重组织损伤，而 LC427 几乎不引起明显体重下降、炎症因子升高或组织学损害。这表明，通过调控 CTLA4 的细胞内稳态，而非对其表面功能进行强力封堵，有望在维持抗肿瘤免疫的同时显著降低免疫相关不良反应风险。
从更广的视角来看，这项研究的意义并不局限于提出了一种新的 CTLA4 调控方式，实现了抗肿瘤疗效与副作用的解耦，而且还提供了一套可被复用的免疫药物发现思路。通过聚焦免疫检查点在细胞内的稳态调控，而非仅停留在受体表面的信号阻断，研究为高毒性免疫靶点的精细化干预提供了新的可能，也为后续药物设计打开了更大的调控空间。
尤为值得关注的是，研究团队构建的基于蛋白互作的高通量筛查平台，展现出良好的可扩展性和通用性。通过调整筛选策略，该平台还可用于发现稳定免疫检查点功能的先导化合物，用于自身免疫性疾病等免疫功能不足相关适应症。这种“同一平台、不同方向”的设计思路，使其不再局限于单一疾病或单一分子，而具备持续拓展的潜力。
从免疫治疗的发展趋势来看，相关研究提示，未来免疫药物的创新路径或将更多地从“简单阻断”转向“精准调控”。以 LRBA–CTLA4 为代表的细胞内调控轴，以及相应的筛查和验证体系，为新一代免疫检查点药物的发现提供了新的工具和方向。
渝公网安备 50011202502165号
