100万，华中科技大学拟转让一款用于妊娠期胎儿疾病治疗的基因治疗产品

日前，华中科技大学同济医学院附属协和医院发布科研成果转化公示，拟将“一种重组腺相关病毒及在制备妊娠期内耳靶向基因治疗药物中的应用”相关专利技术以专利权转让方式，转化予杭州惠耳技术设备有限公司，转让价为100万元。

该技术核心在于重组腺相关病毒载体结合 Otogelin 和 / 或 Prestin 基因启动子，显著提升了腺相关病毒的基因靶向性，不仅为遗传性耳聋部分突变基因治疗提供了更有效的治疗窗口期，更开创性地为临床上胎儿期的基因治疗奠定了基础，有望填补妊娠期内耳基因治疗领域的技术空白。

基因治疗在遗传性疾病的临床治疗领域已取得显著进展。遗传性耳聋的主要致病原因是基因的异常突变，随着耳聋分子生物学研究的不断深入，多个耳聋基因的发现为基因治疗提供了精准的靶点。

在动物实验中，已经存在通过基因治疗手段使遗传性耳聋小鼠模型恢复听力的案例，相关载体的内耳注射时间通常为小鼠出生后0 - 2天。然而，部分基因的突变甚至在出生前就可能导致永久性损伤，例如GJB2和SLC26A4这两个遗传性耳聋中最为常见的突变基因，其缺失或突变在出生时便会造成严重的听力损失。研究显示，小鼠在出生后10 - 14天时听功能开始显现，而人类胎儿在孕期24 - 28周时就会出现听力反应。

然而，现有的干预措施大多在出生后实施。此时，机体的免疫系统已发育成熟，基因治疗载体导入后容易引发免疫反应，致使载体转导效率降低，并且可能增加副作用的发生风险，这对治疗效果和安全性造成了显著的制约。

因此，妊娠期的内耳基因治疗技术亟待完善。一方面，在孕期免疫系统尚处幼稚阶段时进行病毒载体转导或基因编码，更易被早期胚胎靶细胞接纳，可提高基因治疗相关载体的转染效率；另一方面，尽早干预有望达成更优的治疗效果。

内耳由膜迷路和骨迷路构成，其中膜迷路上特定区域高度分化所形成的螺旋器，是听觉感受器，它由感觉毛细胞和支持细胞组成。耳蜗感觉细胞包含内毛细胞（inner hair cells）和外毛细胞（outer hair cells），支持细胞则涵盖内柱细胞（inner pillar cells）、外柱细胞（outer pillar cells）、Deiter细胞、内指细胞、内缘细胞、Hensen细胞等。

传统的病毒启动子，像 CMV、CAG 等，会在胚胎期的内耳大量表达，且缺乏靶向性，这限制了胚胎期病毒的应用。

因此，有必要结合新型启动子，提供一种靶向性强的腺病毒，将其应用于妊娠期的内耳基因治疗，以提高相关载体的转染效率，为借助基因治疗手段恢复听力开辟新的方向。

针对遗传性耳聋致病损害早发且不可逆、现有干预时机滞后、传统载体靶向性欠佳等临床难题，研究团队研发出一种可拓展治疗窗口期、实现胚胎期精准靶向基因递送的技术方案，期望提高遗传性耳聋的治疗效果与安全性。

该专利成果在技术设计和临床应用方面实现了多重突破，其核心优势与创新点主要集中于靶向性、干预时机和技术适配性这三大维度。在靶向精准度方面，创新性地将Otogelin和Prestin两种特异性基因启动子与腺相关病毒（AAV）载体相结合，解决了传统通用启动子泛化表达这一技术难题。其中，Otogelin启动子可在内耳非感觉上皮细胞中特异性表达，能够精准靶向支持细胞；Prestin基因则特异性编码外毛细胞运动蛋白，实现对外毛细胞的精准靶向。而且，这两种启动子的表达均早于细胞分化阶段，为胚胎期针对性干预因不同类型细胞缺陷引发的内耳疾病提供了分子基础。

在干预时机优化方面，该专利首次明确了妊娠期胚胎内耳注射的核心价值，将治疗窗口期提前至胚胎期 E12.5 - E13.5。此举既能规避出生后免疫系统成熟所引发的载体免疫反应，又可在致病基因造成永久性损伤之前开展早期干预。动物实验证实，胚胎期注射的病毒转染效率显著高于出生后 P2 期注射，从机制层面保障了治疗效果的提升。

在技术适配性方面，该专利选用经体内定向进化优化的 AAV2.7m8 衣壳蛋白，通过增强与细胞受体的结合能力来提高感染效率。同时，搭配 AAV2 型反向末端重复序列、WPRE 调控元件等核心组件，构建了结构稳定、表达高效的重组病毒载体。

此外，还配套建立了标准化的胚胎期耳囊微量注射技术方案，明确了药物制剂的适配载体、赋形剂要求以及给药规范，使妊娠期内耳基因治疗从理论构想转变为可操作的技术体系，为后续的临床转化提供了完整的技术支撑。

当前全球针对妊娠期胎儿遗传疾病的基因治疗领域尚处于早期探索阶段，尚未形成成熟的产品梯队，相关研发多集中于少数致死性罕见病或特定器官靶向疗法，已披露的核心竞品呈现出差异化的技术路径与研发进度。

在小分子基因调节剂领域，罗氏研发的 Risdiplam 是代表性产品。该药物作为口服小分子基因调节剂，核心作用机制是调控 SMN2 基因表达以提升 SMN 功能蛋白水平。该产品原本已获批用于出生后脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的治疗，后续研究证实其具备良好的胎盘穿透性，可通过孕妇口服给药抵达胎儿体内。

2025 年《新英格兰医学杂志》报道了一则同情用药案例，美国圣祖德儿童研究医院为一名孕 32 周的孕妇每日服用该药物，持续 6 周后，胎儿出生后继续用药，截至两岁半时未出现 SMA 相关症状，羊水与脐带血检测也验证了药物的有效性，胎儿 SMN 蛋白水平显著高于出生后才启动治疗的患者。

不过，该产品目前仅处于妊娠期 “同情用药” 案例阶段，尚未进入大规模临床试验，且并非直接的基因治疗产品，需长期服药，缺乏器官特异性靶向能力。

AAV 载体基因治疗是当前妊娠期基因治疗研发的重要方向，其中美国 iECURE 公司的 ECUR-506 颇具潜力。这款双载体基因编辑疗法采用独特的递送系统，一个载体携带 ARCUS 核酸酶，用于在 PCSK9 安全位点切割基因组，另一个载体携带功能性 OTC 基因，实现体内精准基因插入。其针对的鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏症是致命性尿素循环障碍，胎儿期即可因氨代谢异常引发脑损伤，技术路径具备向妊娠期拓展的潜力。

目前研究团队已开展胎儿模型安全性探索，该产品当前处于婴儿临床 I 期，主要针对 6.5 个月大的婴儿，拟后续拓展至妊娠期胎儿，但尚未启动妊娠期相关临床试验。

在 VLP 载体基因编辑领域，德国慕尼黑工业大学研发的 ENVLPE + 可编程编辑器递送系统展现出独特优势。该系统以类病毒颗粒（VLP）为载体，将 CRISPR-Cas9、碱基编辑器等以核糖核蛋白（RNP）形式递送至目标细胞，无 DNA 整合风险，且免疫原性低。

在遗传性视网膜疾病小鼠模型（rd6、rd12）中，该系统已实现视网膜细胞精准编辑，显著恢复了模型小鼠的视觉功能。由于视网膜与内耳同属胚胎期早期分化的感觉器官，且 VLP 载体具备靶向特定器官的特点。研究团队已启动该系统在胎儿视网膜遗传病模型中的临床前研究，探索妊娠期子宫内注射对胎儿先天性视网膜疾病（如莱伯氏先天性黑蒙症）的干预效果，但目前尚未进入人体试验阶段，也未涉及内耳等其他器官的靶向优化。