近年来，尽管流感疫苗已普及，但由于病毒变异迅速，现有疫苗的保护效力往往徘徊在 40% 至 60% 之间，且公众必须每年接种。
近日，《自然》（Nature）杂志发表了一篇关于通用流感疫苗研发进展的深度报道。文章详细介绍了全球多支顶尖科研团队如何利用嵌合蛋白、基因编辑、人工智能及细胞免疫等前沿技术，试图攻克流感病毒变异的难题。
这些研究不仅旨在开发出能覆盖多种病毒亚型的广谱疫苗，更希望将疫苗的保护期从一年延长至数年甚至终身，从而彻底改变我们要像追赶流行时尚一样追赶流感病毒的被动局面。
通过锁定病毒演化中不可改变的“阿喀琉斯之踵”，科学家们正在重新定义我们与传染病的博弈规则，通用流感疫苗的研发也展示了现代医学从“被动防御”向“主动出击”的转变。
流感病毒之所以难以被彻底消灭，根本原因在于其极高的变异性，这种现象被称为抗原漂移（Antigenic Drift）。流感病毒表面覆盖着两种关键蛋白：血凝素（Haemagglutinin, HA）和神经氨酸酶（Neuraminidase, NA）。其中，血凝素有18种亚型（H1至H18），神经氨酸酶有11种亚型（N1至N11）。目前在人类中传播的主要是H1N1和H3N2组合。
血凝素是病毒入侵人体细胞的钥匙，其结构状如一朵蘑菇，由顶部的“头部”和底部的“茎部”组成。现有的流感疫苗主要诱导免疫系统攻击血凝素的头部，因为这一部分最暴露、最容易被B细胞受体识别。然而，头部也是病毒变异最频繁的区域。一旦头部发生突变，原有的抗体就无法识别，疫苗便宣告失效。相比之下，茎部则要保守得多。茎部在病毒与宿主细胞膜融合（Fusion）的过程中起着机械性的关键作用，由于需要经历复杂的构象改变来完成融合，任何干扰这一过程的突变都可能导致病毒失活。因此，茎部在进化上受到了严格的限制，难以像头部那样随意变异。
这种变异给公共卫生防御带来了巨大的不确定性。世界卫生组织（WHO）每年都需要召开两次会议，利用全球监测数据预测下一季可能流行的毒株。但这种预测并非总是准确。例如在2014年，WHO预测H3N2将是主要威胁并将其纳入疫苗，但等到疫苗上市时，病毒已发生了关键突变。这一微小的预测失误产生了灾难性后果：当年疫苗对主要流行毒株的保护率暴跌至仅6%，导致了近年来最为严重的流感季之一。
图：一种感染 H3N2 流感病毒的人类细胞
（来源：史蒂夫·格施迈斯纳/SPL）
为了解决这一痛点，科学界提出了“通用流感疫苗”（Universal Flu Vaccine）的概念。如果你能把流感病毒想象成一个伪装大师，那么通用疫苗的目标就是识别出它无论如何伪装都无法改变的特征。与传统疫苗紧跟病毒变异不同，通用疫苗致力于攻击病毒上那些高度保守、不易突变的区域。如果研制成功，这种疫苗不仅能将保护效力从目前的40%-60%显著提升，还能消除每年重新研发和生产疫苗的巨大成本，真正实现“以不变应万变”。
为了实现这一目标，科学家们正在尝试多种截然不同的技术路径。美国西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的疫苗学家弗洛里安·克拉默（Florian Krammer）团队采取了一种“诱骗”策略。既然免疫系统总是习惯性地盯着易变的血凝素头部，他们就制造了一种嵌合蛋白（Chimaeric Protein），保留了病毒保守的茎部（例如H1亚型），但将头部替换为人类免疫系统几乎从未见过的稀有亚型（如H8或H14）。
图：疫苗学家弗洛里安·克拉默正在研发一种可能预防多种流感病毒株的流感疫苗
（来源：西奈山健康系统）
这种设计的巧妙之处在于利用了人类既有的免疫记忆。除了新生儿，绝大多数人都曾感染过流感或接种过疫苗，对常见的H1茎部已有一定的免疫印记。当接种这种嵌合疫苗时，免疫系统会忽略陌生的H8头部，转而识别它曾经见过的H1茎部。这种“重定向”机制人为地削弱了对头的反应，而增强了对茎部的反应。目前的I期临床试验显示，这种方法能有效诱导针对H1茎部的强效抗体。团队正计划开展H3茎部的试验，并最终将两者结合，试图构建双重防线。
除了重塑抗原，基因编辑技术也加入了战场。杜克大学（Duke University）的微生物学家尼古拉斯·希顿（Nicholas Heaton）采用了更为激进的“表位工程”策略。他的团队利用基因编辑技术创造了超过80,000种血凝素头部的变体，这些变体在关键表位（Epitope）上各不相同，但茎部保持一致。
面对如此繁杂的头部目标，免疫系统被迫将注意力转移到并未发生改变的保守茎部上。在小鼠和雪貂的实验中，这种方法成功诱导了高水平的茎部抗体。有趣的是，这些茎部抗体并不像头部抗体那样直接中和病毒，而是通过辅助免疫系统更早识别和清除病毒来起效。这能显著降低病毒载量（Viral Burden），从而减轻病情。希顿形象地比喻道，这种保护可能让原本需要请假两天的人感觉不到生病，或者让原本可能致死的人仅经历几天轻微不适。
与此同时，克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）的特德·罗斯（Ted Ross）团队则将目光投向了计算生物学。他们开发了名为“计算优化广谱反应抗原”（COBRA）的系统。这一系统不仅使用了人类流感病毒的数据，还纳入了猪和鸭等动物宿主的病毒基因组，以此来扩展预测的广度。COBRA系统利用机器学习算法分析自2010年以来测序的海量基因组数据，模拟病毒在免疫压力下的演化路径，从而预测出未来可能出现的保守序列。
在一项回顾性测试中，团队仅使用2009年之前的数据设计疫苗，结果发现该疫苗能有效保护小鼠免受2009年至2019年间出现的多种H1N1和H3N2毒株的攻击。罗斯总结道，这实际上是“让病毒的演化来告诉我们该如何制造疫苗”。
另一种极具潜力的路径则完全跳出了抗体的范畴，转而寻求T细胞的帮助。俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University）的乔纳·萨查（Jonah Sacha）团队关注的是病毒内部的结构蛋白。他们精心挑选了三种极度保守的核心蛋白：基质蛋白M1、核衣壳蛋白（Nucleocapsid Protein）和病毒聚合酶PB1。这些蛋白不仅构成了病毒的骨架，一旦突变病毒就会解体，因此在进化上几乎“不可触碰”。
研究团队利用巨细胞病毒（Cytomegalovirus, CMV）作为载体，将这三种流感病毒的内部蛋白基因插入其中。CMV是一种能感染人类但不致病的病毒，且能长期潜伏在体内，其特性能有效激活位于呼吸道黏膜等部位的T细胞。在一项惊人的攻毒实验中，研究人员利用1918年西班牙流感病毒（从冻存组织中复原）序列制备了这种T细胞疫苗，并将其注射给猕猴。随后，这些猕猴被暴露在约一个世纪后出现的高致病性H5N1禽流感病毒下。结果显示，接种组11只猴子中有6只存活，而未接种组6只全部在这一周内死亡。这证明了针对保守内部蛋白的T细胞免疫具有跨越百年的广谱保护力。
这些多元化的研究策略表明，未来的通用流感疫苗很可能不是单一机制的“银弹”，而是多种保护机制的组合。罗斯指出，鉴于人体已有的免疫记忆，单纯依赖茎部抗体可能不足以构建完美防线，理想的疫苗应该同时调动针对多部位的抗体以及T细胞免疫。这种多管齐下的策略能构建起更严密的防御网，即使病毒某一处发生突变，免疫系统仍能通过其他识别位点进行清除。
从应用价值来看，即便我们无法立即研发出只需接种一次便终身有效的疫苗，能维持3到5年保护力的广谱疫苗也具有革命性意义。这将彻底改变目前被动的流感防控模式：疫苗生产商无需每年在几个月内匆忙完成从毒株预测到生产的全过程，可以改为全年稳定的生产模式；医疗系统的压力将大幅减轻；更重要的是，这种长效保护能显著降低流感大流行带来的全球健康风险。正如克拉默所言，“如果一生只需要打几次流感疫苗，那将彻底改变游戏规则。”
然而，通用疫苗的研发之路仍面临诸多挑战。科学上，病毒的演化极其狡猾，我们尚无法确定免疫系统是否会被新的诱导策略完全“说服”。此外，政策和资金环境的不确定性也为研发蒙上阴影。
值得注意的是，美国国立卫生研究院（NIH）在今年5月宣布了一项名为“黄金标准一代”（Generation Gold Standard）的项目，旨在开发针对流感和冠状病毒的通用疫苗。然而，该项目计划使用的全病毒灭活技术（基于β-丙内酯，BPL）被部分科学家质疑为“古老且免疫效果较差”的技术，这与当前正如火如荼的mRNA等新技术路线形成了鲜明对比，也引发了科学界对未来资源分配的担忧。
展望未来，通用流感疫苗已不再是遥不可及的科学幻想。从实验室里的小鼠、雪貂到非人灵长类动物，我们已经看到了概念验证的成功曙光。尽管距离临床广泛应用还有很长的路要走，可能需要数年时间来验证其在人体中的长效保护力，但科学界正朝着正确的方向稳步迈进。我们可能无法完全消灭流感，但利用免疫学、基因工程和人工智能的结合力量，我们有望将这种致命的季节性威胁，转化为一种可控的、低风险的日常健康管理事项。
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