二期和三期临床试验的成功率被认为是药物研发整体效率最重要的驱动因素之一。2025年12月18日，Nature Reviews Drug Discovery发表了一项由Epistemic AI团队完成的系统性分析，聚焦于2013至2023年间主动终止的二期和三期临床试验。
研究显示，这十年间被终止试验的数量从209项增至435项，终止率从11%攀升至23%，增长了一倍以上。更值得关注的是，战略与商业原因而非疗效问题，成为试验终止增长的主要驱动因素，占所有终止案例的36%。这一发现为理解当前药物研发生态系统面临的挑战，以及如何减少可避免的资源浪费提供了重要视角。
临床试验是新药研发的关键环节，通常分为一期（安全性评估）、二期（初步疗效评估）和三期（大规模疗效确认）。二期试验（phase II trial）旨在探索药物在特定患者群体中的疗效和最佳剂量，通常涉及几十到几百名受试者；三期试验（phase III trial）则是在更大规模（数百至数千人）的患者群体中验证药物的疗效和安全性，是监管批准前的关键步骤。这两个阶段的成功率直接决定了药物能否最终上市，也是研发投入最密集的环节。
然而，并非所有未能带来新药上市的临床试验都以同样的方式结束。一部分试验会按计划完成全部流程，但因未达到预设的疗效终点或出现安全问题而"失败"；另一部分试验则在中途被发起方主动终止，不再继续进行。本研究选择聚焦于后者——那些被主动终止的试验。这一选择反映了数据可得性和定义清晰度的考量：相比试验完成后失败的具体原因往往不会被明确披露，主动终止的试验通常需要在公开数据库中说明终止原因，提供了更清晰的研究对象。
既往关于临床试验失败的分析多关注完成但未成功的试验，报告的疗效相关失败率约为50%。而主动终止的试验却是另一幅图景：它们可能因为战略调整、资金短缺、竞争环境变化等商业因素而中止，也可能因为招募困难、运营问题等非科学因素而停止。理解这些主动终止的原因和趋势，对于优化药物研发流程、减少不必要的资源浪费具有重要意义。研究团队利用Epistemic AI数据库，整合了公开可得的临床试验信息，系统性地分析了2013至2023年间所有由行业资助的、被主动终止的二期和三期试验，以期为提升试验设计和执行成功率提供洞见。
研究团队从Epistemic AI数据库中识别出2013至2023年间所有被主动终止的行业资助二期和三期临床试验。数据显示，被终止试验的绝对数量呈现明显上升趋势：从2013年的209项增加到2023年的435项，增幅超过一倍。更重要的是，终止率（被终止试验占当年完成所有试验的比例）也从2013年的11%上升至2023年的23%，这意味着行业内几乎每四个试验中就有一个会在完成前被主动终止。
图：2013 年至 2023 年各阶段临床试验终止趋势
（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
在提供了终止原因的89%试验中，研究团队发现了一个出乎意料的主导因素。战略与商业原因（strategic/business reasons）占据了所有终止案例的36%，成为最主要的终止原因。这类原因包括：竞争对手药物的表现、对同一候选药物在其他适应症中潜力的重新评估、对药物商业价值的调整、并购或授权交易后的研发组合重组（如避免类似候选药物的冗余），以及资助方的财务问题如资金短缺等。研究团队将"战略"和"商业"合并统计，是因为企业在报告时对这两个词的使用存在模糊性。
相比之下，疗效问题（efficacy）仅占24%的终止案例。这一比例显著低于先前报告的约50%疗效相关失败率，但研究团队强调，这是因为本研究仅关注主动终止的试验，而非包含所有完成但失败的试验。疗效问题在此特指"未达到预设终点"或"缺乏药物反应"，是在试验中期分析或初步数据显示药物效果不佳时做出的终止决定。招募问题（enrollment issues）位列第三，占18%，反映了患者招募困难对试验执行的实质影响。此外，运营问题（operational issues）占7%，安全问题（safety）仅占5%。值得注意的是，仍有10%的试验未提供终止原因，这些案例大多发生在2016年之前；美国食品药品监督管理局（FDA）在2016年发布强制要求，规定从2017年开始所有终止的试验必须提供终止原因。
进一步按试验分期分析，研究团队发现了更细致的趋势差异。在二期试验中，因战略与商业原因终止的比例从2013年的1.8%（占当年二期终止案例的38%）急剧上升至2023年的8.1%（占二期终止案例的55%），尤其是过去两年增长最为显著。三期试验也呈现类似但相对温和的趋势，战略与商业终止从2013年的1.3%（占三期终止案例的33%）增至2023年的3.5%（占三期终止案例的43%）。这表明无论试验处于哪个阶段，战略与商业因素的影响力都在增强，但二期试验受到的冲击更为明显。
图：2013 年至 2023 年间二期和三期临床试验终止趋势（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
疗效相关的终止在两个阶段也都呈现增长态势。二期试验的疗效终止率从2013年的0.8%升至2023年的2.7%，三期试验则从1.1%升至2.9%。尽管业界一直致力于通过人类遗传学证据验证药物靶点等策略来降低疗效失败风险，但这一趋势表明，疗效问题仍然是需要持续攻克的难题。另一个值得关注的趋势是二期试验的招募问题：从2013年的0.9%增至2022年的2.0%，而同期三期试验的招募问题终止率则基本持平。这一差异引发了一个问题：为何招募困难在二期试验中更为突出，而在三期试验中不明显？研究团队认为，这可能与近年来针对单基因疾病开发多种细胞和基因疗法的"扎堆"现象有关，导致这些罕见病的患者群体被过度竞争。
研究揭示的战略与商业原因主导终止趋势，反映了药物研发行业正面临的深层结构性挑战。研究团队分析了多个可能促成这一趋势的因素，其中最显著的是公司规模差异。数据显示，前20大制药公司的战略与商业终止率为27%，而其余公司的这一比例则达到34%。这一差距暗示，小型生物技术公司在资金紧张的融资环境下，更倾向于精简研发组合以保存资源。近年来，生物技术领域的融资环境持续承压，许多初创公司面临现金流挑战，不得不做出艰难的优先级选择，放弃一些尚未完成的临床试验项目。
另一个值得重视的因素是"扎堆"现象（herding）在试验终止中可能扮演的角色。Fougner等人在2022年发表于Nature Reviews Drug Discovery的分析中指出，近年来多家公司围绕热门靶点（target）开发候选药物的现象日益增多，尤其是在肿瘤学领域。当针对某一特定靶点的某个候选药物在试验中失败时，其他针对相同靶点的候选药物试验也可能因风险缓解策略而被终止。虽然这类连锁反应可能被企业归类为"战略与商业决策"而未进一步说明具体原因，但如果扎堆效应确实对终止率有实质性贡献，这将支持一个重要论点：进入后期试验的候选药物应具有更大的靶点多样性，以避免"一损俱损"的局面。此外，竞争环境的变化——如类似药物获得监管批准——也会促使企业终止同类候选药物的试验，以避免市场竞争加剧带来的商业风险。
疗效问题虽不是终止率增长的主要驱动因素，但其绝对数量的增长仍需关注。尽管业界持续推进靶点验证策略，如利用人类遗传学证据筛选更有可能成功的药物靶点，疗效相关终止的比例在二期和三期试验中都有所上升。这提示现有策略可能尚未充分解决疗效预测的难题，或者说，随着试验总量的增加，疗效失败的绝对数量也相应增长。研究团队建议，对已完成但因疗效原因失败的试验进行补充分析，将有助于更全面地理解当前策略对疗效失败的实际影响。
招募问题在二期试验中的特殊增长趋势揭示了罕见病药物开发领域的独特挑战。Fougner等人的研究指出，针对九种单基因疾病，目前有超过10个候选药物正在临床开发中，但考虑到这些疾病的低患病率，所有正在进行的试验几乎不可能完全招募到足够的患者。细胞和基因疗法的快速发展虽然为罕见病患者带来了希望，但也导致了患者群体被过度竞争，多个试验争夺有限的适格受试者。这一现象在二期试验中更为突出，可能是因为二期试验的入组标准更为严格，或者说，企业在二期阶段就已意识到招募困难而选择提前终止，避免在三期投入更多资源。相比之下，运营和安全问题导致的终止在研究期间保持稳定，均低于当年完成试验总量的2%，表明这些因素并非行业面临的系统性挑战。
这些发现共同指向一个核心洞见：战略与商业原因导致的试验终止，相比疗效或安全问题，可能更容易被发起方控制和优化。理解这些原因的具体构成——无论是融资压力、组合重组、还是扎堆效应——将有助于减少不必要的试验启动或更早做出"继续或终止"的决策，从而降低已投入资源的浪费。对于成本高昂的三期试验而言，这种优化的价值尤为显著。
这项覆盖十年时间跨度的系统性分析揭示，战略与商业原因已成为临床试验提前终止的主要驱动力，这一趋势的背后是融资环境收紧、研发组合重组以及靶点过度集中等多重因素的交织作用。与传统认知中疗效和安全问题主导试验失败不同，主动终止的试验更多受到可优化的商业决策影响。
深入理解这些战略与商业终止的具体原因，将为药物研发企业提供宝贵的决策依据，帮助其在项目启动前更审慎地评估市场竞争、靶点多样性和资源可持续性，从而减少不必要的投资浪费。对于整个药物研发生态系统而言，这不仅意味着效率的提升，也是对有限创新资源的更负责任使用。
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