100万元，浙江大学拟转让棘白菌素类化合物及其制备方法和用途

日前，浙江大学工业技术转化研究院发布科技成果转化公示，拟以转让方式将“棘白菌素类化合物及其制备方法和用途”系列专利转化，涉及中国、日本、欧洲、美国四件发明专利申请，挂牌交易价格为100万元。四件专利成果号分别为：中国申请CN202380044846.2、日本申请JP2024559395、欧洲申请EP 23784285.1、美国申请US18853119，属于关联转化。

本成果完成人为浙江大学徐金钟、余雄辉、王品美三位研究者。根据专利说明书，本发明属于合成生物学领域和药学领域，涉及一类棘白菌素B脱氧类似物及其制备方法和用途。

本次转化的核心专利系列（以中国申请CN202380044846.2为代表）属于合成生物学领域和药学领域，采用基因工程技术，通过构建特定的生物合成基因簇在异源宿主中表达，实现对棘白菌素B脱氧类似物的特异性生物合成。该技术突破了传统化学合成和野生型菌株发酵的局限性，能够定向制备具有特定脱氧位点的棘白菌素类化合物，这些脱氧类似物保持了良好的抗真菌活性。

根据专利说明书的描述，当前棘白菌素B脱氧类似物的制备方法主要分为化学合成方法和生物合成方法，但均存在明显缺陷。

化学合成方法包括：中国专利CN1298410A公开的在中性条件下使用阮内镍氢解的方法将牟伦多菌素转化成其C4-高酪氨酸单脱氧类似物；美国专利申请222157使用三氟乙酸、NaCNBH₃或NaBH（OAc）₃将纯品棘白菌素B还原成单脱氧类似物。这些化学方法的问题在于：需要使用纯品进行转化，转化效率低，成本较高，且使用的试剂对人体有害。

至于现有生物合成方法，也面临着产物复杂、纯化困难的挑战。根据中国专利申请CN101993477A公开的将棘白菌素B发酵液与酸性溶液混合反应来制备脱氧类似物的方法，该方法得到多种棘白菌素B脱氧类似物成分，但是转化效率较低，纯化成本高。通过发酵培养敲除了加氧酶基因（例如ecdG或ecdH）的突变株来制备脱氧类似物的方法也有过报道，但该方法得到的棘白菌素B脱氧类似物成分非常复杂，副产物多，转化效率低，纯化成本高，不利于产业化。

因此，当前迫切需要寻找一种转化效率高、能够特异性地制备某种棘白菌素B脱氧类似物的方法，以及通过该方法发现和制备具有良好抗真菌活性的棘白菌素B脱氧类似物。

根据专利说明书，发明人团队设计了一系列棘白菌素B脱氧类似物的生物合成基因簇，通过将其在异源宿主中培养表达，特异性地生成期望的棘白菌素B脱氧类似物。相较于现有技术，该方法产物组分简单，转化效率高，反应杂质少，便于分离纯化，有利于产业化。

该技术通过在异源宿主中整合完整的生物合成基因簇（不包含特定的羟基化修饰基因），使宿主细胞能够特异性地合成目标脱氧类似物。例如，通过构建不含ecdG和ecdH基因的基因簇，可以特异性地生产鸟氨酸残基和高酪氨酸残基均未羟基化的棘白菌素脱氧类似物（如棘白菌素E和棘白菌素F）。

该技术选用构巢曲霉（Aspergillus nidulans）等真菌作为异源宿主。与野生型棘白菌素B生产菌株相比，基因工程菌发酵物中次级代谢谱成分简单，产量更高。构巢曲霉基因工程转化菌株生产棘白菌素B脱氧类似物的产量明显高于野生型棘白菌素B生产菌株的棘白菌素B产量。

结果显示，本发明制备得到的棘白菌素类化合物表现出良好的抗真菌活性，具有开发成抗真菌药物的潜力。更为关键的是化学稳定性的显著改善。有研究表明，棘白菌素B的鸟氨酸残基、高酪氨酸残基上的羟基脱落可以导致棘白菌素B的结构不稳定。然而，本发明的棘白菌素B脱氧类似物，特别是棘白菌素E和棘白菌素F的结构中的高酪氨酸残基、鸟氨酸残基上均没有羟基化修饰，但是与棘白菌素B环六肽结构相比却具有更高的化学稳定性，更有利于后续的化学衍生化。

棘白菌素类（Echinocandins）化合物是20世纪70年代发现的一类天然环脂肽类化合物，其化学结构包含了环状六肽骨架和脂肪酸侧链结构片段（通过酰胺键连接至六肽骨架）。棘白菌素类具有抗真菌活性，其作用机制为通过非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶从而阻止真菌细胞壁的合成，典型的代表为棘白菌素B。

截止目前，已经在棘白菌素B的基础上通过半合成的方式研发出了新的抗真菌药物，例如阿尼芬净（Anidulafungin）和瑞扎芬净（Rezafungin）等。这些药物采用传统的“天然产物发酵+化学修饰”技术路线进行生产。

与传统半合成技术路线不同，本次浙江大学转化的技术采用合成生物学手段，通过生物合成基因簇的定制化设计和异源表达，实现了棘白菌素脱氧类似物的特异性制备。这种技术路线相比传统方法具有产物组分简单、转化效率高、反应杂质少等优势，代表了一种新的技术方向，有望为开发具有自主知识产权的新型抗真菌药物提供技术支撑。

从技术成熟度来看，该成果已完成生物合成基因簇设计、异源宿主表达系统构建以及初步的抗真菌活性评价。根据专利说明书描述，该技术在转化效率、产物组分简单程度、杂质控制等方面相比传统化学合成和现有生物合成方法具有明显优势。