当一款BRAF抑制剂不再只是“抑制”而是主动“破坏”致癌信号通路的异常激活，脑癌患者的生存天花板或许正在被改写。

近日，癌症靶向疗法开发公司FORE Biotherapeutics宣布，其自研新型BRAF 抑制剂plixorafenib 已获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，用于治疗携带 BRAF V600E 突变的成人高级别胶质瘤（HGG）患者。

作为一种新型口服小分子BRAF 抑制剂，Plixorafenib 对 BRAF 变异具有高选择性，这也是全球首个针对 HGG 的靶向疗法获得该项资格认定。

突破性疗法认定的背后，是plixorafenib区别于第一代和第二代BRAF抑制剂的独特分子机制。

在拆解plixorafenib的作用机制之前，需要先理解BRAF这一靶点对于恶性脑瘤发生的影响。

BRAF是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路中的一种激酶，它将生长因子信号与转录变化联系起来，从而调节细胞增殖、存活和分化。它是癌症突变占比最多的激酶，其中V600E突变占BRAF变异的90%。BRAF V600E发生在7%的儿童原发性脑肿瘤和4%的成人原发性脑肿瘤中，尤其是上皮样胶质母细胞瘤(GBM)、多形性黄色星形细胞瘤(PXA)和神经节胶质瘤。在儿童低级别胶质瘤(pLGG)中，BRAF V600E导致常规疗法疗效不佳，并增加进展为恶性高级别胶质瘤(HGG)的风险，尤其是在CDKN2A缺失的情况下。此外，BRAF V600E突变导致组成性MAPK激活和反馈抑制丧失，促进致癌转化。

基于BRAF 变异是CNS肿瘤分子整合临床决策范式中的关键可干预驱动因素，plixorafenib设计机制从一开始便瞄准了前两代药物的两大局限性，一是传统BRAF抑制剂在面对BRAF二聚体或Class 2型突变（包括BRAF融合）时抗肿瘤活性欠缺；二是由二聚体激活引发的“悖论性激活”（Paradoxical Activation），即药物在抑制突变型BRAF的同时，反而激活了野生型BRAF及其下游的MEK/ERK信号通路，它们会将细胞外信号转导至细胞内，细胞生长和分裂会再次失控。它们甚至可以放大某些突变细胞的癌活性，最终导致治疗耐药。“因治疗癌症而导致癌症再次发生”成为第一代RAF抑制剂打不破的悖论。

plixorafenib的核心创新在于其“二聚体破坏”（dimer-breaking）与“悖论性破坏”（paradox-breaker）双重特性。作为“悖论性破坏剂”，plixorafenib能够有效阻断BRAF二聚体的形成，从而从源头上避免传统RAF抑制剂引发的MAPK通路异常激活；同时，其对BRAF V600单体和含BRAF的二聚体均表现出高度选择性，这意味着它既能精准打击传统意义上的BRAF V600突变肿瘤，又能覆盖第一代药物难以触及的BRAF Class 2型变异（包括融合），从而大幅拓展了获益人群的边界。

图源：Fore Bio官网

总体来看，作为“悖论性破坏剂”，plixorafenib不诱导RAF/MEK/ERK通路的悖论性激活，扰乱BRAF二聚化，从而阻断肿瘤细胞的生长与增殖，同时避免悖论性激活并规避部分获得性耐药机制，相比前代 RAF 抑制剂具有更好的安全性和更持久的疗效。

FDA 此次授予该项认定，主要是基于plixorafenib的两项核心临床研究：已完成的 1/2a 期临床试验（约 25 例患者的治疗数据）以及正在进行的 FORTE 篮式研究。

先看 1/2a 期临床试验，数据显示，在预设的难治性、未经 MAPK 抑制剂治疗的 BRAF V600 突变原发性 CNS 肿瘤患者亚组中，plixorafenib 达到了 67% 的客观缓解率（ORR），临床获益率超过 75%。

更直白的理解是，plixorafenib的出现，意味着有67%的患者肿瘤显著缩小或完全消失，75%的患者肿瘤没有继续恶化，实现体积缩小或者保持稳定状态。

另外一组数据，进一步为plixorafenib的临床效果给予了验证。在更广泛的所有V600突变且未使用过MAPK抑制剂的患者群体中，plixorafenib 实现了 42% 的缓解率和持久的缓解持续时间，中位 DOR 为 17.8 个月，临床获益率 >70%。此外，在安全性方面，相较于各种 BRAF 变异肿瘤的现有标准治疗方案，在不同肿瘤类型中的安全性和耐受性维度，plixorafenib同样有拿得出手的数据，因药物相关不良事件导致的停药率低于 2%，患者依从性显著提升。

再看助力plixorafenib斩获FDA突破性认定的另一项研究：名为FORTE 的全球 2 期临床试验。该试验采用四个子方案篮式研究设计，旨在评估 plixorafenib 在不同癌种患者人群中的应用。目前正在评估的三个单药适应症包括：复发或进展性 BRAF V600 原发性 CNS 肿瘤、携带 BRAF 融合的实体瘤、以及罕见的 BRAF V600 突变实体瘤。其中 CNS 肿瘤类型包括 HGG、低级别胶质瘤（LGG）以及成人和儿童的其他原发性脑和脊髓肿瘤。

据FORE 于2025年第三季度发布的中期分析数据显示，FORTE 研究的 BRAF V600E 原发性 CNS 篮式研究已达到预设的中期分析要求，进一步验证了plixorafenib在多种 BRAF 变异肿瘤类型和 CNS 组织学中的强效抗肿瘤活性。

独立数据监查委员会（IDMC）基于盲态独立中央审查（BICR）评估的缓解数据，支持FORTE 研究可按计划继续进行，不过IDMC 同时将持续进行安全性监查。待 CNS 篮式研究的初步分析积极结果数据读出后，FORTE 将基于加速批准路径向美国 FDA 提交plixorafenib 新药申请。

值得一提的是，积极的临床数据为其兑现了监管层面的更多里程碑，Plixorafenib 此前已获得用于治疗携带 BRAF 1类（V600）和 2类（包括融合）变异、且已用尽既往疗法的癌症患者的快速通道认定以及用于治疗原发性脑和 CNS 恶性肿瘤的孤儿药认定。

"孤儿药"这个标签，背后是一组残酷的数字：据《International Journal of Surgery》期刊文章研究数据显示，从1990年到2021年，全球中枢神经系统癌症的患病率和发病率分别增加了124.50%和106.53%，相关年龄标准化发病率（ASR）也相应上升。到2035年，全球流行病例、发病病例、死亡和DALY的估计数量将分别为122万、43万、31万和1027万，2021年至2035年分别增长24%、19%、19%和15%，发病率上升、死亡率居高的严峻态势将长期持续。FDA授予的此项认定意味着，Plixorafenib在这两个适应症上，已经获得了“优先审评权”。

在原发性脑瘤、胶质瘤等恶性肿瘤的治疗征程中，传统化疗、放疗常因“杀敌一千自损八百”的局限性，让患者在疗效与副作用之间艰难权衡；靶向疗法的出现，为肿瘤患者打开了一扇长期生存的新窗口，近两年获批的达拉非尼+曲美替尼这对由BRAF抑制剂与MEK抑制剂组成的“黄金搭档”，便是极具代表性的靶向组合疗法，不过疗效的维持高度依赖两种药物的联合应用，意味着需要面临更高的毒性和更复杂的不良反应管理，且大多数BRAF V600E突变型胶质瘤无法通过BRAFi+MEKi治疗，残留肿瘤会导致反弹、进展、耐药性和高死亡率。

而高级别胶质瘤是侵袭性原发性脑肿瘤，“控制住就行”已是这类患者最基本、却也最心酸的诉求。该癌肿治疗难度大，具有高致残率、高复发率等特征。因此，尽管采用多模式治疗，患者预后仍然较差，除了预后有限，患者还承受着疾病本身及现有治疗毒性带来的巨大病痛。既有效又具有更好耐受性的新型疗法，成为了当下临床治疗中的迫切需要。

因此从临床意义来看，plixorafenib基于其靶向 BRAF 的独特作用机制为当下治疗困境带来了另外一种解法。单药应用方案精准攻击病灶的同时，避免了前代BRAF 抑制剂导致疾病快速复发及需与 MEK 抑制剂联合使用的局限性，从而为患者提供一种更为“简洁”、耐受性更好，更具生存质量的治疗选择。

从快速通道到孤儿药，再到如今的突破性疗法，plixorafenib正在一步步构建起完整的监管激励图谱，这在新药研发周期中并不少见。如何接住这波政策红利，才是plixorafenib接下来要回答的核心命题。

目前，RAF抑制剂已演进到第三代，以tovorafenib为代表的第三代RAF抑制剂也已获批上市，这意味着，如若plixorafenib 研发进程与FDA闯关顺利，其将直接面对一个已经验证过的市场，未来商业回报空间相对明朗。

有了突破性认定这张王牌，plixorafenib可享受到FDA高层审评人员的密集指导，并有资格获得滚动审查和优先审查，从而大幅缩短上市时间。plixorafenib如何书写新一代RAF抑制剂的故事，值得期待。