刚刚过去的一周中，创新药最热话题无疑是分子胶：

4月9日，吉利德行使独家许可选择权，获得开发、制造和商业化首创（First-in-class）、口服、靶向CDK2分子胶小分子降解剂KT-200的全球权利。原研方Kymera将获得4500万美元里程碑付款，以及未来高达7.5亿美元的潜在总付款。

4月13日，分子胶降解剂开发公司Neomorph完成1亿美元的B轮融资。

4月15日，Revolution Medicines同时公开发行10563381股普通股，公开发行价为每股142.00美元，总收益约为15亿美元，2033年到期的0.50%可转换高级票据（“票据”）的本金总额为5亿美元；根据普通股发行情况，净收益预计约19.22亿美元或21.41亿美元（超额认购）。

4月16日，阿诺医药签署一项上市公司私募股权融资（PIPE）证券购买协议，预计融资1.5亿美元。

从“难以成药”的肿瘤核心靶点KRAS，到PI3K、CDK2、HIF-1β等多元靶点，分子胶水引领的新一代口服小分子抑制剂，即将迎来NDA热潮。

分子胶近期何以火热？答案绕不开Revolution在4月14日宣布Ⅲ期临床试验的积极顶线结果。

Daraxonrasib是由Revolution Medicines开发的一种口服泛RAS（激活状态，ON）突变体三元复合物分子胶抑制剂，目前正处于既往接受过治疗的转移性胰腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床试验阶段。该药的特点在于可广泛靶向多种此前被认为“不可成药”的致癌RAS突变体，并已在转移性胰腺导管腺癌（PDAC）中获得FDA突破性疗法认定。

RASolute 302是一项全球随机对照3期临床试验，评估分子胶抑制剂Daraxonrasib在既往接受过治疗的患者中的疗效——纳入了携带多种RAS变体的胰腺癌患者，同时也包括未检测到RAS突变的患者。

该试验达成所有主要终点与关键次要终点：主要终点为携带RAS G12突变肿瘤患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；次要终点则评估所有入组患者（即意向治疗人群，ITT）中的PFS和OS，包括肿瘤携带RAS突变及未检测到RAS突变（野生型）的患者。

结果显示，与静脉给药的标准细胞毒性化疗相比，每日一次口服daraxonrasib在PFS和OS方面均取得了统计学显著且具有明确临床意义的改善。在总体意向治疗人群中，daraxonrasib组的中位OS为13.2个月，而化疗组为6.7个月，风险比为0.40（p<0.0001）。根据新闻稿，基于此次期中分析结果，所有PFS和OS终点结果均被视为最终结果。Daraxonrasib总体耐受性良好，安全性特征可控，且未观察到新的安全性信号。

通俗来说，Daraxonrasib将中位总生存期从6.7个月延长至13.2个月，延长近1倍，死亡风险降低60%（风险比0.40，p<0.0001）。值得注意的是，这些患者均为既往接受过治疗的二线及以上晚期转移性胰腺癌患者。

2025年发表于《Scientific Reports》综述显示，PDAC占胰腺癌病例的90%以上，其中80%至90%的患者确诊时已是局部晚期或转移性疾病。机制来看，胰腺癌是所有主要癌症中对RAS信号通路依赖程度最高的癌种之一，超过90%的患者肿瘤由RAS蛋白突变驱动。这些突变形成多种RAS变体，推动肿瘤呈现高度侵袭性，化疗反应率低，患者预后差。其中，KRAS突变最为常见。

值得一提的是，作为美股分子胶明星标的，Revolution传出过默沙东、艾伯维的收购打算，尽管最后被否认、因300亿美元高对价选择放弃。而数据公布后，Revolution股价应声暴涨，市值从191亿美元增加到291亿美元。这意味着收购价或将上涨至350亿美元+。

官方新闻稿指出，净收益用于一般企业用途，包括研发费用、与其一种或多种候选产品的潜在商业化相关的费用、一般和管理费用以及资本支出。

虽是1982年首个被发现的人类肿瘤基因，但RAS靶点很难成药。

KRAS蛋白存在于所有人类细胞中，在调节细胞生长和存活的通路中起着关键作用。但在KRAS蛋白表面，几乎没有可供药物结合的位点，而大多数传统抑制剂也会破坏健康的KRAS。

因RAS靶向药开发的成药挑战，直至2021年安进历时近10年研发的Sotorasib加速获批上市，才打破“不可成药”魔咒。Sotorasib用于治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，成为全球首款KRAS抑制剂。次年，由Mirati Therapeutics开发的Adagrasib获批上市，成为全球第二款获批的KRAS G12C抑制剂。

不过，两款药物的商业化表现并不如人意。根据安进和BMS的财报，自2021年上市以来，Sotorasib的年度全球销售额一直维持在2亿—3亿美元，Adagrasib全球销售额也缓慢增长，分别卖出1.2亿美元、1.8亿美元和2.05亿美元，远远低于市场对这两款新药10亿美元的销售峰值预测。

核心原因之一是，传统KRAS G12C抑制剂仅能靶向其失活态（GDP结合态），且存在客观缓解率有限和耐药问题。

分子胶水“分子榫卯”结构改变了这一游戏规则。

简单来说，Revolution的分子胶水可与特定蛋白结合，特异性地识别并靶向处于“活跃状态”（GTP-bound）的KRAS 突变，共价结合成稳定的三元复合物，进而物理性地阻断激活态KRAS与其下游效应蛋白结合，从而高效抑制其驱动的致癌信号通路。

作为一类单价小分子降解剂，分子胶分子量通常较小（<500 Da），口服生物利用度高。它不依赖连接链，而是通过结合E3泛素连接酶（如CRBN），修饰其表面，诱导或稳定E3连接酶与靶蛋白之间原本不存在或较弱的蛋白－蛋白相互作用（PPI），从而驱动靶蛋白的泛素化和降解。

不过，分子胶长期存在发现困难的问题，由于作用机制依赖于诱导新的PPI，难以通过理性设计发现，早期药物多靠偶然筛选。同时，与传统小分子药物（有明确结合口袋）不同，分子胶诱导的PPI界面往往是动态、瞬时、非天然的，无法通过结构生物学直接设计，具有高技术壁垒。

分子胶技术内核具备通用性：即通过设计或发现小分子来“重写”细胞内的蛋白相互作用网络。

2025年，分子胶领域呈现出“多靶点、多疾病”突破的发展趋势，其核心驱动力在于系统性证明：自身并非局限于某个特殊靶点的“技巧性”工具，而是作为一种普适性的药物作用范式，能够针对不同类型的蛋白功能和疾病机制提供全新解决方案，尤其是解锁那些缺乏传统活性口袋的“难以成药”靶点。

动脉网不完全统计，2025年在临床领域取得进展的分子胶管线

在靶点选择方面，分子胶的靶点版图从传统的转录因子（如IKZF1/3）迅猛扩张至激酶（CK1α）、RNA结合蛋白（HuR）、GTP酶（RAS）及翻译终止因子（GSPT1）等。

新兴靶点对应着新兴适应症的拓展，分子胶药物已从最初的血液肿瘤领域逐步向实体瘤、自身免疫性疾病、神经系统疾病等多领域延伸。间接引来了艾伯维、礼来、罗氏、吉利德、诺华等MNC，通过BD的形式快速布局该赛道，2025年累计合作金额超110亿美元。

动脉网不完全统计，2025年分子胶领域达成的BD

此次融资主要支持其核心管线分子胶降解剂NEO-811的临床开发及多个潜在管线研发。NEO-811旨在诱导ARNT蛋白（也称为HIF-1β）的靶向降解，并完全阻断与透明细胞肾细胞癌ccRCC有关的关键信号通路。目前正在进行在局部晚期或转移性、不可切除透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中的1/2期临床试验。

2024年2月，与诺和诺德达成14.6亿美元多靶点研发合作协议，发现用于心脏代谢和罕见疾病的新型分子胶降解剂。

2024年10月，与Biogen达成14.5亿美元研发合作，发现和开发分子胶降解剂，用于阿尔茨海默病、罕见神经和免疫疾病的优先靶点。

2025年1月，与艾伯维达成16.4亿美元研发合作，为肿瘤学和免疫学的多个靶点开发新型分子胶降解剂。

Kymera聚焦靶向蛋白质降解（TPD）领域，声称为全球首个将降解剂应用于免疫性疾病临床治疗的企业。其专有平台Pegasus™整合生物信息学驱动的靶点识别、E3泛素连接酶库及预测模型，为开发PROTAC和分子胶降解剂奠定基础。KT-200选择性清除肿瘤生长关键驱动因子CDK2，有望显著改善包括治疗选择有限的晚期乳腺癌患者的预后。

2020年7月，与赛诺菲达成IRAK4靶点多项目合作；2025年6月，赛诺菲选择kymera口服IRAK4降解剂KT-485/SAR447971（免疫炎症性疾病）进入临床研究，潜在交易总额达9.75亿美元。

2025年6月，与吉利德达成合作，有资格获得高达7.5亿美元总付款，包括8500万美元的前期和潜在期权行权付款，此外还可能获得产品净销售额的分层版税。今年4月，吉利德行使独家许可选择权，获得开发、制造和商业化首创（First-in-class）、口服、靶向CDK2分子胶小分子降解剂KT-200的全球权利。

分子胶核心管线AN9025，为一款处于临床阶段的口服小分子pan-RAS(ON)分子胶抑制剂，正在中美两地同步开展针对携带RAS基因突变的晚期实体瘤的I期临床试验。

2025年12月29日，阿诺医药授予奥赛康药业AN9025在中国大陆、香港及澳门的独家开发、生产和商业化权益。该交易首付款为3500万元人民币，潜在总金额超过16亿元。

作为美股罕见泛KRAS临床阶段标的，阿诺医药2026年初受Revolution收购传闻影响，股价在8天内翻了4倍。加上2月完成的1.4亿美元PIPE融资，年内两次PIPE累计融资2.9亿美元。

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