药物设计的核心问题之一，是搞清楚蛋白质上的哪些位置是配体的"着陆点"。一个典型的蛋白质有数百个氨基酸残基，其中真正参与结合的往往只有几十个。传统方法要么依赖耗时费钱的湿实验，要么靠基于模板匹配或能量函数打分的老算法——前者慢，后者精度有限。尤其当蛋白质三维结构已知但结合位点未知时，准确定位这些残基，是药物筛选流程中的关键一步。
上海交通大学夏春秋、沈红斌团队的一项专利，给出了一个精度更高的解法。这项名为"基于深度学习的蛋白质-配体结合位点预测方法"的技术，核心思路是把蛋白质的序列信息和三维结构信息同时喂给一个混合神经网络。具体而言，团队用残差网络（ResNet）处理每个残基之间的距离矩阵，用双向长短期记忆网络（BiLSTM）处理序列特征，两个分支通过全连接层整合，最后用Logistic回归分类器输出每个残基的结合概率。
这个设计解决了两个实际难题。一是数据不平衡——结合位点（正样本）远少于非结合位点（负样本），比例悬殊到1:78的程度。团队用随机下采样（20%概率抽取负样本）加上mini-batch内的正样本上采样（保持3:7的正负比）来缓解。二是对异构数据的兼容——序列特征和空间结构特征的数据形式完全不同，混合网络让两类信息可以互补而非互相干扰。
在144个蛋白质的测试集上，该方法的MCC（综合评价指标）达到0.565，比此前的最好方法IonCom提升了4.9个百分点；精确率达0.632。更重要的是，这套方法对不同类型的配体（小分子、金属离子、核酸等）都保持了稳定的泛化性能，而不是只对某一种配体类型有效。
这笔许可的受让方是Diagonal Therapeutics——一家在抗体药物发现赛道上颇为受资本追捧的公司。这家公司2022年在波士顿创立，专攻"聚集抗体"（clustering antibodies）：不是像PD-1抗体那样去阻断受体，而是同时结合两个或多个受体，把它们拉到特定的空间构象中，从而激活或抑制下游信号通路。这种机制可以纠正遗传疾病中被破坏的信号传导，从根源上改变疾病进程。
聚集抗体的核心难点在于搜索空间。每个受体和抗体之间存在几乎无限的结合组合——Diagonal自己的数据显示，生成一个靶标的深度免疫库能产生约20万条抗体序列，组合数超过100亿种，其中只有极小部分能产生所需的激动活性。公司此前靠与纽约州立大学合作开发分子对接技术，将10^11种组合压缩到约100个候选分子进入实验验证。
交大这项结合位点预测技术的价值在于：在更早的环节再往前推一步。如果在抗体设计阶段就能准确预测受体上的结合位点，就等于给后续的抗体筛选划定了更精准的靶区——不需要在整片蛋白质表面上盲目搜索，而是聚焦到真正可能产生功能性相互作用的残基区域。对于一个需要处理100亿种组合的平台而言，这种前端的精准定位意味着计算资源和实验通量的双重节省。
2024年4月Diagonal完成1.28亿美元A轮融资（BVF Partners和Atlas Venture领投），2026年1月又完成1.25亿美元B轮（赛诺菲创投和Janus Henderson领投），目前累计融资超过2.5亿美元。管线方面，领先项目DIAG723针对遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）和肺动脉高压（PAH），预计2026年上半年启动首次人体试验；此外还有实体瘤、慢性肾病、铁过载等方向的在研项目。
蛋白质-配体结合位点预测是药物发现中一个相对"上游"的环节，但它的影响贯穿整个研发链条。Diagonal Therapeutics目前的核心能力在于用计算方法从100亿种组合中筛出不到100个候选分子，而交大这项技术的作用点更靠前——在抗体设计之前就锁定受体的结合区域，让后续的筛选不是在全蛋白表面上撒网，而是聚焦到真正有功能意义的残基位点。
值得注意的是，Diagonal的管线覆盖血管病变、慢性肾病、铁过载等多个方向，每个方向面对的受体结构和配体类型都不同。交大这套方法对不同配体类型保持泛化性能的特点，恰好匹配这种多管线、多靶点的研发节奏——一套工具适配多种场景，而不是每换一个靶点就要重新训练。这可能是比许可费本身更值得关注的技术价值。
渝公网安备 50011202502165号
