“我低估了中国管线” ，全球RNAi拓荒者透视中国小核酸产业

Stuart Milstein博士是全球小核酸领域最早的开拓者之一，但中国药企的突围，曾让他颇感意外。

2024年1月，中国小核酸企业舶望制药与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议，首付款1.85亿美元，潜在总价值高达41.65亿美元。

这是第一个真正引起Milstein博士注意的中国创新药企，他之前评估过很多欧美创新药资产，在与诺华达成交易之前，也了解过舶望制药，但没有想到这家公司在多个关键心血管代谢靶点上布局之深、覆盖之广，也没有意识到部分资产竟然已经推进到了相当靠前的阶段。

“我低估了中国生物技术生态系统，也低估了中国企业在RNA疗法领域取得的进展。”Milstein博士感慨。

Stuart Milstein博士

Milstein博士在RNA疗法、遗传学、基因组学与平台生物学领域拥有超过25年经验，曾在全球 RNAi疗法龙头企业Alnylam Pharmaceuticals 工作逾12年，参与了全球首个获批的RNAi疗法Onpattro、首款针对大适应症获批的siRNA药物Inclisiran（英克司兰，后被诺华收购）的发现与优化。

同时他还是C16脂质偶联技术发明人之一，以及主导开发了化学优化siRNA模板DV18/DV22，已成为行业通用标准之一。

2024年是中国创新药BD交易的起势之年，数量和金额双双创下新高，也正是这一年，Milstein博士开始密切关注中国的小核酸企业。

Milstein博士十分看好中国小核酸产业的创新与发展，同时他也直言，科学家应当专注于创新本身，去攻克那些无解的问题，靠创新取胜，而非拼速度。

“投资者应该做长线，Fast-Follow能带来快钱，但真正的长期回报来自于支持那些有耐心的创新工作——去构建新平台，解决此前无法解决的难题。”

20世纪90年代末，Milstein来到冷泉港实验室攻读博士，冷泉港实验室被称为分子生物学的摇篮，也是全球生命科学界公认的“圣地”之一，诞生过8位诺贝尔奖获得者。

在这里，1953年，詹姆斯·D·沃森首次公开演讲，描述了DNA的双螺旋结构；1951年，芭芭拉·麦克林托克发现了玉米基因在染色体上跳跃的现象；1977年，理查德·罗伯茨发现了断裂基因和RNA剪接。

甚至星期六的凌晨3点都能在这里找到科学家。

冷泉港实验室外有一片美丽的草坪，诺奖获得者们会在这片草坪上散步，或者接受采访。而这片草坪就在Milstein的实验室外，他当时正在研究秀丽隐杆线虫（C. elegans）——科学家正是借助这种生物发现了RNAi。

草坪对面就是小核酸领域的另一位“大佬”Greg Hannon的实验室，正在揭示哺乳动物细胞中RNAi的基础生物学，后来他把RNAi从生物学现象，变成了全球生物医学实验室标配工具。

Stuart Milstein博士在海边

当时Milstein可能想象不到，自己未来会参与全球首个小核酸药物Onpattro的研发和上市，成为该领域全球最早的开拓者之一，而他参与开发的另一款药物，竟成为了年销量超10亿美元的大单品。

2008年，小核酸仍是前沿领域，Milstein博士加入了Alnylam。“我从未在别处见过那么坚定的信念，大家坚信正在做的科学研究，也坚信这类新药真的能改变患者命运。”

当时许多基础研究问题已经解决，小核酸在哺乳动物系统里得到验证，siRNA介导的沉默效果在非人灵长类动物身上得到了证实。

但要把siRNA真正变成药，把RNAi变成一种治疗手段，还有很长的路。

Onpattro这款药是小核酸时代的起点，而Milstein博士最早参与的项目之一，就是鉴定这款药物里的siRNA分子，诞生的首个活性数据，可能现在还躺在他的某个实验记录本里。

2018年，Onpattro正式获批上市，2023年-2025年共实现超7.8亿美元的收入。

后续他又参与到了Inclisiran的开发，这是全球首个获批用于心血管这类“大适应症”的小核酸药物。

Inclisiran诞生于Alnylam的实验室，经由The Medicines Company（MDCO）推进临床，最终被诺华以97亿美元收入囊中，并推向全球市场，2025年全球销售额达到了11.98亿美元。

在Milstein博士看来，Inclisiran标志着技术的成熟。“那个时候，我们对化学修饰如何影响生物学功能已经有了更深的理解，也懂得怎么去改造分子，让它们在保证安全和稳定的同时，还能发挥强效。”

“开发这两款药时，常常会低估靶点选择的难题，我们需要找到能在临床中迅速验证效果的靶点，比如Onpattro靶向的TTR，以及Inclisiran靶向的PCSK9，其蛋白都能分泌到血液中形成生物标志物，通过简单的抽血，直接追踪蛋白的敲低情况，从而判断药效。”Milstein博士向动脉网表示。

基于超过15年的siRNA经验，Milstein博士还主导开发经过化学优化的 siRNA 模板（DV18/DV22），该模板现已成为行业通用标准之一。

此后，Milstein博士在 Korro Bio担任平台生物学副总裁，参与建立了 ADAR 介导的 RNA 编辑平台，并陪伴公司从种子轮成长至 B 轮；在Senda Biosciences（现Sail Biomedicine）担任首席平台官期间，他帮助公司完成了约 1.25 亿美元的 C 轮融资，并推动其从研究型公司向研发型公司转型。

如今，Milstein 博士是Sunrise BioVentures的联合创始人，与创始人和投资者一起培育小核酸创新药企，帮助早期公司走向成熟。他同时还担任Aerska公司的首席平台官，以及Orfonyx Bio公司的首席科学官。

Stuart Milstein博士与Aerska公司团队

从2024年起，中国创新药的对外授权交易持续升温，并迅速延伸至RNA领域。

除了舶望制药，圣因生物15亿美元的交易、瑞博生物超20亿美元的交易都让Milstein博士印象深刻，他希望到中国看一看。

2026年5月，Milstein博士首次来到中国，接触了不少RNA疗法公司、CRO、临床PI以及VC机构，他发现中国生物医药的生态系统正在越来越成熟，优势也愈发明显。

Stuart Milstein博士（左一）第一次到中国上海

其中，Milstein博士对中国的IIT（研究者发起的临床研究）非常感兴趣。

在他看来，随着EsoBiotec凭借IIT验证被阿斯利康以10亿美元收购，以及尧唐生物用IIT数据获得了FDA的II/III期临床批准，国外生物技术界对这一路径的兴趣已经被彻底点燃。

根据动脉网此前调研，目前已有超过10家欧美RNA领域的企业明确表达了来中国做IIT的意向，甚至有美国罕见病公司正在筹备借助中国IIT数据加速FDA获批，以省下高昂的早期临床费用。 

目前Milstein博士仍在深入研究中国的IIT框架，他和在RNA治疗领域的同行们，也都正在探索与中国医院合作，希望以更快的速度和更低的成本，拿到POC（概念验证）数据。“RNA疗法的安全性已有充分临床验证，我们不太担心IIT患者出现不可逆的毒性。”

“当然，要让IIT数据更好地对接FDA标准，符合各方利益，这依然需要时间，以及需要申办方、FDA与中国监管机构之间更深入的沟通。我也非常尊重中国监管机构在速度与安全之间所做的平衡，毕竟患者安全始终是第一位。”Milstein博士告诉动脉网。

IIT代表了临床端的中国优势，在更早期的研究端，Milstein博士则看到了一种结构性差异。

“西方医药产业界与大学或学术团队的合作非常紧密，尤其是在新生物学或机制方面，但在中国，我们很少遇到学术衍生公司，尽管我们看到中国研究人员发表的高影响力论文越来越多，但其中很多创新都没有实现商业化转化。”

Milstein博士的观察有数据支撑，有研究显示，我国高校生物医药专利转化率约6.1%，生物医药成果整体转化率在5%左右，远低于西方发达国家25%至30%的水平。

相比之下，1998至2022年，美国由高校教授团队创立的学术衍生公司超1.7万家，成为产业主流，而在中国，这种从高校实验室直接裂变出公司的模式仍属少数，资产更多是由产业界直接承接。

然而一旦进入工程化和临床推进阶段，中国体系的爆发力就显现出来了。

Milstein博士认为，这很大程度上源于中国人的勤奋，效率不仅来自基础设施或技术，更来自人，无论是生物技术公司、制药企业、服务提供商还是医院。

Milstein博士参与过多个小核酸项目的尽调，在涉及中国创新药企的BD交易中，他认为最吸引国际买方的卖点是扎实的数据、清晰的FTO（自由实施权），以及在竞争队列中处于领先位置、前方只有极少数美国或欧洲公司。

“我们听说过许多交易最终破裂的案例，原因要么是FTO问题，要么是同一靶点竞争过于激烈，缺乏临床前数据差异化，或者失去了成为BIC的机会。”

据了解，FTO的核心是判断一项技术能否在不侵犯他人专利权的前提下，自由开发并推向市场，这也是MNC尽调过程中一道关键的筛选环节。

因为小核酸赛道底层专利密集，重大诉讼赔偿可能上亿美元，买方不会为一个有侵权隐患的资产去赌全球市场被禁售的风险。

此外，Milstein博士发现中国药企在确定DC（开发候选）时的标准，也与欧美买方有所不同。欧美买方通常要求必须有NHP（非人灵长类）数据才会正式确认DC。至少在小核酸领域，NHP数据依然是降低人体转化风险的金标准。

Aerska在波士顿开设新办公室，融入拜耳研究与创新中心

Stuart Milstein博士（第一排右二）

在这些筛选标准下，目前能跑出来的中国资产似乎有着高度集中的特征。

Milstein博士表示，目前大多数完成BD交易的中国资产，都是靶向肝脏表达mRNA的GalNAc偶联siRNA，主要用于心血管和代谢适应症。

例如舶望制药与诺华的两笔合作累计潜在金额超93亿美元，标的均指向心血管代谢管线；瑞博生物与Madrigal的44亿美元交易，明确基于肝靶向RiboGalSTAR平台开发MASH siRNA疗法。

有行业分析指出，GalNAc肝靶向技术的成熟，正推动siRNA适应症从罕见病向心血管、代谢等慢病快速拓展。

而且Milstein博士发现，围绕Alnylam、Arrowhead、Dicerna等探索过的靶点，中国在打造BIC分子或双靶点siRNA方面取得了巨大进展。“2025年，一家美国VC基金请我协助尽调一家中国生物技术公司的双靶点siRNA，数据非常有说服力。”

中国企业确实在此方面优势明显，例如2025年9月，迈威生物的双靶点siRNA药物2MW7141，在临床前阶段就与Aditum Bio设立的Kalexo Bio达成授权，总交易额最高10亿美元。该交易被视为中国双靶点小核酸早期出海的标志性案例。

另外必贝特自主研发的AGT/PCSK9双靶点siRNA药物BEBT-701，定位为全球首创，2026年2月获批临床，3月即完成首例给药；以及乐普医疗子公司民为生物的PCSK9/ANGPTL3双靶点siRNA药物MWX205，是全球首个进入临床阶段的同类双靶点药物。

这意味着，尽管中国企业在双靶点组合等工程化迭代上跑出了全球首创的速度，但中国小核酸BD的主战场，依然高度集中于已被验证的肝靶向与心血管代谢赛道。

其底层优势是中国企业在成熟技术平台上的工程化迭代能力，能以极快速度做出BIC或双靶点分子。但这一定程度上也表明，单纯的肝内“内卷”可能难以持续，真正的下一波价值增量，在于肝外递送和新靶点的突破。

对此，Milstein博士已经在中国的肝外递送方面看到了潜力，包括神经肌肉、中枢神经系统、肾脏和心脏，不仅来自siRNA/ASO公司，也来自抗体/多肽公司与siRNA/ASO公司形成的合作。

在他看来，中国siRNA/ASO公司有机会与西方合作开发新靶点，无论是在肝脏内（包括转录因子、核受体辅因子、分泌蛋白调控因子等），还是肝脏外（尤其是单基因强关联的罕见病），那才是下一波创新的方向。

动脉网此前在访谈中了解到，国内小Biotech项目有一定的效率优势，但缺乏在海外开展临床试验的资金实力以及海外disease-specific临床团队能力；但部分海外Biotech恰恰需要进展合适的项目，而且他们更擅长制定标准、识别靶点以及开展国际临床，不少海外合作方拥有较强的VC融资能力，双方有很多潜在合作机会。

2025年6月靖因药业与CRISPR Therapeutics的合作是这一模式的典型案例，双方以50:50的成本和利润分摊机制，在全球共同开发靶向siRNA疗法SRSD107，靖因药业获得9500万美元首付款，并有资格获得超8亿美元的里程碑付款。

“目前，我正与引航资本团队合作，推动与中国生物技术和制药企业在肝外递送领域的合作。我相信，这类跨境合作能够孕育出更多像Alnylam、Ionis和Arrowhead那样的成功故事。”Milstein博士向动脉网表示。

据悉，引航资本是由前Jefferies投资银行家盛达创立的专注于RNA疗法中外跨境授权交易的精品投行，与Milstein博士的产业经验高度契合。

从冷泉港的草坪到孵化器Sunrise的联合创始人，Milstein博士始终践行着“构建新平台、解决无解难题”的长期主义，他深知中国在工程化迭代上的速度，也看到了早期转化的断层。

如今，他正在将孵化早期资产的欧美经验带向中国，在这波新浪潮中，Milstein博士正以独特的双重身份，助推中国小核酸产业融入全球创新生态。（本文图片均由受访者提供）