偶联技术为药物递送给出了新的答案。原本不可成药/难成药的小分子毒素，被抗体/多肽等载体裹挟着送到肿瘤的腹地，精准杀伤肿瘤细胞。以ADC为代表的偶联药物在过去的20年中生根发芽，如今已经成为了药物领域的一股中坚力量。
近期，动脉网/动脉新医药接连举办了多场与药物递送相关的沙龙活动。
【VB思享会】第37期，动脉网/动脉新医药联同盛山资本和维亚生物，围绕着药物偶联技术，邀请到了英诺湖医药 联合创始人与首席运营官 陈如雷、N1 Life 联合创始人&CEO臧晓羽、同宜医药 同宜研究院副院长及总经理助理 王贵涛、宜联生物 联合创始人&CSO 蔡家强、药明合联 高级主任 王俊和维亚生物首席商务官、维亚生物创新中心负责人 戴晗。
各位专家在沙龙上各自分享了ADC/PDC领域的前沿进展和产业发展。我们摘取了其中的部分内容，整理如下：
英诺湖医药致力于开发和商业化针对肿瘤及免疫系统疾病的创新治疗药物。公司拥有国际一流的技术和管理团队，建立了有显著差异化优势的临床及临床前产品研发管线。通过自研体系和全球范围内灵活务实合作相结合的模式，聚焦临床价值和可持续发展，将自身打造成为一家中国领先、拥有国际影响力的生物制药企业。
按照Gartner曲线来分析，我个人认为ADC技术在这个曲线上基本上就正好在爬坡阶段的中间，就是技术已经基本成熟，技术发展过程中该踩的坑、该摔的跟头、该撞的墙都基本上经历的差不多了，同时产业成果也开始稳定展现，已经有10多个产品批准上市。同时，由于ADC技术的组成环节比较多，每个环节都有优化升级的可能，因此如果与单抗技术进行横向比较的话，ADC技术未来的创新空间要大得多，很多专家都表示过相类似的观点。这也是为什么英诺湖有兴趣进入这一领域的原因。
另外一个问题就是，ADC会不会像PD-1一样内卷。
在这个问题上我可以分享一下我的经验：大概10年前左右，当时我们经常会到美国去找各种合作机会。当时做ADC的公司还不多，但我们还是碰到过一些ADC的机会。我记得我们直接谈过一家，就是Immunogen，但那时候我们公司技术团队的专家基本上是一致反对，觉得这个太复杂，没必要，那时候的主流还是单抗。而且我们当时做抗体药物还忙不过来，所以就没有考虑这个部分。
2013、2014年之前，中国最热的是生物类似物。当时许多跨国药企也都在找合适的生物类似物候选产品进行合作，主要是临床前工艺质量数据比较好的。在以PD-1为代表的肿瘤免疫治疗药物热起来之后，抗体创新药在国内的势头就起来了。ADC就更晚一点，大概要到16、17年，但从那时候到现在，就在这短短的几年中，国内的在研的ADC产品已经占到了全球产品线的1/3。
一方面，国内在研的ADC产品大多数都集中在同样的靶点和一些类似的技术上，竞争十分激烈，比如最热门的HER-2和TROP-2靶点；但是另一方面，这两年创新的ADC技术与产品也正在逐步起来。
所以回到内卷的问题上，我觉得重点并不在内卷，而在创新。真正的创新是可以穿越内卷，穿越周期的。这点不仅适用于ADC领域，对很多的新技术领域都适用。那么什么是真正的创新？我们认为，真正的创新不能就技术论技术，而是要解决实际问题，对我们药物研发来说就是要解决临床问题。临床上任何一个疾病，它还有哪些临床问题没有被很好的解决，你的技术创新能真正解决这个问题，这就真正的创新。
ADC它可以创新的技术环节很多。这里面从靶点、到抗体、Linker、毒素，包括适应症选择等方面都有很好的创新的空间。比如一些毒素本来是不可成药的，可能现在可以在ADC的技术路径下可以成药。再比如老的靶点，像HER2是最典型的一个，已经产生了多个重磅炸弹级的单抗和ADC产品，老树也能生新枝。还有就是荣昌生物的RC-48，除抗体方面的创新外，其在临床适应症上的独特选择也是成功的重要因素。
N1 Life是位于美国硅谷的一家生物医药公司，由臧晓羽博士与美国科学院院士、斯坦福大学终身教授Paul A. Wender院士共同创立。N1 Life诞生于斯坦福大学校内孵化器Cardinal Ventures，并入选加州生命科学学院California Life Science Institute加速器项目。公司致力于将最前沿的药物递送技术应用于药物开发和临床治疗，用更低的成本、更短的周期，研发应用更广、疗效更好的新药，造福更多患者。目前公司在研管线主要聚焦耐药肿瘤和皮肤及免疫疾病。2021年N1 Life荣获全球华人创业大赛生物科技赛道第一名。
我先介绍一下PDC是什么。其实它的构造与ADC的整个建构相似，都是由三部分组成，多肽、连接物和效应分子（payload）。这个领域有很丰富的研究历史，过去20年每年有超过1000篇工作发表，我大概总结了一下。
多肽载体的主要分类为靶向肽和穿膜肽。其中靶向肽又要分为细胞表面受体的靶向肽和近年来新兴的肿瘤微环境的靶向肽。穿模肽分类就更多一些，有穿细胞膜的、线粒体膜的、还有穿血脑屏障、血眼屏障和皮肤的。
多肽偶联药物的连接物跟ADC差不多，主要是分为可以裂解的连接物（裂解型）和不能裂解的连接物（稳定型），通过不同的刺激物来释放药物。
到效应分子的部分，因为多肽本身分子量较小，非常灵活，适用范围非常广，小分子、大分子、多肽、核酸都可以作为效应分子。
和ADC相比，或者和其他一些药物相比，PDC有它自身的一些优势。
首先在生产方面，PDC是化学合成，所以生产成本和批次质量更可控。另外一个比较重要的就是载药率和载药量是非常确定的，不会有空壳率。所以作为一款药物产品，PDC产品的质量、稳定性都有较高的保证。
另一方面，PDC一般是是不具有免疫原性的，而且多肽部分的代谢产物也基本都是人体原有的，潜在的安全性问题比较少。由于多肽分子量比较小，所以在一些组织和肿瘤的渗透方面，会大大优于ADC药物和蛋白类药物。
同宜医药成立于2016年，创始人兼CEO黄保华博士首创了双靶向XDC技术（Bi-XDC）。同宜基于该项技术已经建立了3个核心技术平台，包括BESTTM（双功能配体偶联药物），C-PROTAC和慢性病药物设计技术。其中CBP-1008和CBP-1018分别在开展临床1b和1a研究。临床迄今的疗效结果初步验证了Bi-XDC的药物设计概念。
ADC技术得益于抗体对于靶点的特异性结合，而且在体内有很长的半衰期，可以持续释放效应分子。但同时大分子的抗体也带来了一些问题，比如组织穿透性比较差，还会有一些免疫原性。所以跟ADC同步的还有一系列“XDC”的技术路径，比如PDC（多肽偶联药物）、LDC（药物-脂质体共轭物）、SMDC（小分子偶联药物）等。
早期的PDC因为分子量比较小，所以确实比较好的解决了穿透性和免疫原性的问题。但是同时它也一定程度上牺牲了跟靶点的结合能力，包括它的特异性。所以现在很多在进行PDC药物研发的企业都在着重提高PDC的特异性和亲和力。
同宜医药则是从另外一个角度思考这个问题。我们觉得一个不够就用两个，用这种方式来实现1+1>2的效果。我们通过这种方式来提高药物的亲和力和特异性，但又保持了小分子的强穿透性，和介导快速内吞的能力。
在这个技术之上，我们的理念就是把两个不太容易成药的靶点，或者以往在药物研发上表现不是特别出众的靶点，把它们组合起来，变成一对可以成药的靶点。
苏州宜联生物医药有限公司，是一家专注于开发具有国际竞争力的偶联药物及技术的国际生物医药公司，由具有在创新ADC药物全程开发、公司治理及资本运作的国内外丰富经验的人才组建。
公司致力于开发最新一代具有自主知识产权的ADC相关技术及药物，持续推进技术的迭代更新，建立多样的偶联药物技术平台，拓展新的ADC疾病领域，开展国际范围的开发与合作。公司已完成3.5亿人民币A轮融资，被评为园区创新领军团队、潜在独角兽企业等，在苏州工业园区建立起完善的从药物发现到工艺开发的产品研发中心，并建立上海临床研究中心。
ADC这个概念其实很早了，1913年就已经有这个概念了，但当时还没有充分的物质基础。一直到20世纪70-80年代单抗技术的突破，才真正意义上实现了初步的物质基础。ADC这个产业的发展又经历了几十年，期间很多早期的初创公司在这个阶段成立，一直到2000年的时候第一个ADC药物，辉瑞的Mylotarg才获批上市。
最近这几年ADC产业发展非常迅速，技术上获得了重要突破，特别是第一三共和Immunomedics公司获批的2个产品Ehertu和Trodelvy。这两个公司和以往的ADC药物研发企业不一样的地方，关键在于他们使用了用低毒性的化合物。传统的ADC大家一直围绕着高毒性的化合物，经历了很多失败。第一三共和Immunomedics让大家看到了低毒性药物在应用方面相对来说表现也很好。
假如我们忽略抗体的治疗效果的话，其实ADC就是一个小分子的前药，就是用抗体把不能成药的小分子进行定向给药的一个递送技术。而且比起常规的小分子前药，ADC在肿瘤靶向性上、药代动力学方面、细胞渗透性等表现都更好。
但是另一方面，ADC也有一些缺点。大分子量影响实体瘤的治疗表现，ADC不能口服以及抗体成本相对较高。但是现在由于抗体技术的快速发展，抗体成本越来越低，外加ADC 2-4周的给药周期， ADC药物的缺点在逐渐消失。
目前已经上市的ADC药物一共有14款，其中真正是用小分子毒素做效应分子的一共有12款，MMAE/MMAF（效应分子）一共有6款。连接位点过去是以赖氨酸为主，现在更多的使用了半胱氨酸。赖氨酸连接相对还是不够稳定，产品更复杂，半胱氨酸要稳定和简单一些。
我们自己根据ADC的发展历程，把它分成4代。第一代的ADC是用鼠源的抗体，所以有很多免疫原性和毒性方面的问题，用的毒素毒性相对也比较高。第二代的ADC在抗体上做了很大的变化，使用了人源化的抗体。同时第二代的毒素也比第一代要更丰富。第二代和第一代ADC都是混合物，毒性还是比较强，尽管二代ADC获批的比较多，但整体成功率相对还是较低。第三代ADC最重要的变化就在定点定量偶联，一是解决过去混合物的问题，最重要地，第三代ADC是为了解决偶联位点的稳定性。三代ADC的偶联的方法包括化学方法，酶催化的方法，都有比较成功的案例，但目前还没有产品上市。第四代ADC的特点之一是启用了喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂作为低毒性的毒素。第四代ADC取得了巨大的成功，给ADC提供了更大的想象空间，给全球ADC药物研发注入了新的活力。
药明合联是由药明生物与合全药业成立的合资公司，专注于提供抗体偶联药物（ADC）等生物偶联药物端到端CDMO服务，服务涵盖抗体和其他偶联生物药、连接子/化学有效载荷、偶联原液及制剂等研发和生产领域。
假如你从生产供应的角度去看ADC，它至少要有三个东西要做，一个是大分子，一个小分子，然后再连接起来，供应链非常长。所以最早做ADC的时候，比如Kadcyla，都会有很多个不同的地方供应原料。我们为XDC提供一站式服务，客户不必寻找不同的供应商，供应链很短，主要分布在长三角地区。
基本上现在的偶联方式都已经选择半胱氨酸了，因为比较方便，而且不像赖氨酸那么复杂，DAR（药物/抗体比率）一般也都是在4左右。如果用传统的方法做，DAR可能会分布在0-8。但是我们知道，太少不好，药效不够； 太多也不行，半衰期太短，毒性也会较高。
所以为了解决这个问题，我们XDC发明了两个方法。第一个方法我们用了二价的锌，锌可以保证占据的位点在还原过程中不会被还原，用这种方法大概可以实现DAR4的比例占到75%左右。第二种方法我们做了一个抗体的改变，这样我们可以实现DAR4到85%甚至90%，这样就差不多可以实现和定点偶联差不多的效果了。
为了验证我们的DAR4技术，我们设计了一个针对Trop-2的ADC。Trop-2现在是在ADC领域比较常用的抗体。虽然Trop-2在很多正常细胞上有表达，但是它在癌症细胞上表达的非常多，而且内吞很快。在基础研究中Trop-2也被发现和很多癌症的预后较差是有关系的。我们发现这个ADC在动物实验中表现出良好安全性和良好的抗肿瘤特性（尤其是对胰腺癌细胞有比其它ADC更好的杀灭效果）。
维亚生物（01873.HK）自2008年成立以来，始终秉持“成为全球创新型生物科技公司的摇篮”的使命，向全球生物医药创新者提供药物研发及生产一站式服务。凭借在基于结构的药物发现（SBDD）领域的技术优势，我们向全球生物医药创新者提供领先的CRO药物发现服务，及贯穿药品全生产流程的CMC/CDMO服务。同时，我们专注于发现、投资高潜力生物医药初创公司，以EFS（服务换股权）的形式解决未满足的临床医学需求，持续构建生物医药创新的开放式合作平台和共赢生态圈。
截至2021年6月30日，维亚生物已累计为全球1,695家生物科技及制药客户提供药物研发及生产服务，共计投资孵化75家生物医药初创企业。未来，公司将持续加强技术壁垒、提升研发生产水平服务能力，为全球更多的新药初创公司及中大型药企提供优质的多元化服务，希冀早日惠及更多患者。
对于ADC药物开发而言，靶抗原的选择是非常关键的一步。我们希望能在癌组织中找到高表达且在正常组织中低表达或不表达的靶抗原。但在实际药物发现过程中，满足条件的靶抗原少之又少。所以大家会在生物学和医学上做更多的考量，从大量的靶点中筛选出符合要求的，甚至通过技术平台把一些不完全符合要求的靶点变得可能。在靶抗原与抗体结合后，靶抗原的内吞能将ADC转运到细胞中进而发挥作用，因此是否能内吞也是选择靶抗原的一个重要因素。此外，旁观者效应也是ADC研发中的重要考量点之一。
作为ADC的重要组成部分——抗体用于特异性识别靶标抗原，抗体的选择是设计ADC时最关键的因素之一。抗体在偶联中有几个重要的考量，比如偶联后保留其本身性质，在偶联连接子和小分子药物后，单抗对靶点的亲和力可能会受到影响，还有每种抗体-抗原配对的内吞效率都不一样。
毒素是ADC药物最终的有效成分，具备高效的药效学作用。注射入体内的抗体只有很小的一部分聚集在实体瘤组织中，并且目前主流 ADCs 的平均药物抗体比 (DAR) 仅限于3.5- 4、ADCs递送到肿瘤细胞中的药物量很低，因此要求毒性分子具备较高毒性。
此外，连接子方面，它不仅仅是起连接作用这么简单。ADC作为一个一体化的药物，连接子的化学性质直接影响ADC药物的毒性、特异性、稳定性和有效性。
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