提供支持2021年12月30日，圣诺制药（Sirnaomics，Inc；股票代码：2257.HK）正式登陆香港交易所，发行754万股（香港发售10%、国际发售90%、另超额配股权15%），发行价65.9港元，募资净额为3.96亿港元；若行使超配权，可额外募资7450万港元。
本次IPO募集资金圣诺制药将主要用于旗下核心管线STP705的发展及商业化（57.9%），其次用于旗下管线STP707的开发（15.6%），剩余资金将依次用于公司GalNAc计划产品、其他临床前候选药物研发、一般企业及营运资金用途。
在圣诺制药上市之前，港股生物医药板块中，无一家公司专注于RNA类型的药物研究，而此次圣诺制药港股上市将成为国内RNA疗法第一股。
圣诺制药成立于2007年，是一家临床阶段RNA疗法生物制药的美国公司，总部位于美国马里兰州，在中国苏州和广州等地设有分公司，在中国北京和香港，美国波士顿和洛杉矶设立有职能办公室。
Sirnaomics创始人陆阳博士长期致力于核酸药物的研发创制，并开创性地采用多肽纳米粒子（PNP）作为核酸药物递送平台，将RNAi药物适应症范围从肝细胞相关疾病拓展到肿瘤，在全球范围内推进临床试验。同时，着重引进国际业内专家、推动源头创新，利用优化的GalNAc药物递送技术，使Sirnaomics的技术平台更加多元化。
早在2000年，陆阳博士就与同是来自诺华的同事基于PNP导入技术创立了一家名为Intradigm的生物科技公司。6年后，Intradigm被以基因泰克为首的投资团队收购，陆阳博士也逐步转战国内。作为少数真的看到胜利曙光的技术派，陆阳博士坚信核酸药物作为一种比抗体药物更上游的作用机制，能够在复杂疾病治疗中发挥更大的作用，甚至改变传统疗法的游戏规则。
人们通常所讲的核酸药物主要包括反义核酸药物（ASO）、小干扰核酸药物（siRNA）、核酸适配体药物（Aptamer）、信使RNA（mRNA）药物等，它们通过扰乱从DNA到蛋白间中心法则的作用机制来阻断特定蛋白形成，以实现治疗疾病的目的。在Moderna因新冠mRNA疫苗一炮走红前，ASO和siRNA是相对主流的核酸药物类型。其中，siRNA是核酸干扰机制（RNAi）下的一种常见分子，后者在诺奖加持下颇受产业界关注，前文提到的跨国药企大举布局核酸药物，也多选择了siRNA。
从某种意义上讲，核酸药物可能是人类最理想的药物类型，兼具长效、低成本、适应症广泛的优点。
具体而言，核酸药物直接靶向mRNA，并阻止疾病相关蛋白质的产生来调节细胞外及细胞内各种蛋白质的表达，因此有可能扩大药物靶点的选择范围。这种作用机制相当于利用自然生物过程进行基因沉默，随着技术的改进，细胞毒性及免疫原性的风险也显著降低。
以诺华掷重金（97亿美元）收购的Leqvio®(inclisiran)（一种用于降胆固醇的以PCSK9为靶点的核酸干扰药物）为例，患者只需要每年打两针，就可以达到每月打两针的同一靶点的单抗药物效果。而且这一长效性特点，可在不同靶点和多种适应症的核酸干扰药物中显示出来。
数据显示，Alnylam正启动II期临床试验的zilebesiran，可以实现对高血压病患者半年一次的皮下注射给药。而Sirnaomics的STP122G在近期完成的非人灵长类动物试验中显示出超过140天的靶点抑制效果。此外，相比传统药物，核酸药物每次所需的剂量更小，生产工艺所涉及的硬件投入也更少，从而制造成本更低。
当然，眼下的核酸药物还远未达到理想状态。例如，渤健公司用于治疗脊髓性肌萎缩症的ASO药物诺西那生钠注射液就曾因为高价引发大众关注。不过，随着全球核酸药物需求持续增长，刺激供给侧不断发力，最终会通过成熟的产业生态降低核酸药物价格。有从业者告诉动脉网，核酸药物实现规模化生产后，治疗费用可能降低到抗体药物的1/3，而这中间几乎没有了技术的壁垒，只等需求积累。从这个意义上讲，核酸药物真正面临的挑战，是适应症的拓展。破解这一难题涉及复杂的技术逻辑，这也是陆阳博士过去20多年一直在专注的探索。
这里稍微展开一点，siRNA是由人工合成、含有19–25个核苷酸长度的双链RNA分子，研究者通过设计它们的序列制造出抑制特定的致病蛋白质，实现与从编码目标蛋白质的基因转录的mRNA的短区域互补。换言之，核酸药物是一种作用机制比抗体药物或者小分子药物更上游的药物，它的工作场景在细胞内，这就意味着如何将工程化的RNA分子递送到位，会成为核酸药物成药的最大掣肘。事实也确实如此，甚至在Alnylam摸透GalNAc的工艺要领，并以此递送RNA分子前，人们对于核酸药物最终能否进入临床还莫衷一是。
在很多场景中，GalNAc定义了核酸药物的边界。但Sirnaomics选择了不同的道路，做到了GalNAc做不到的事情。创立Sirnaomics前，陆阳博士曾在诺华工作超过7年，主要参与这家跨国巨头的早期基因治疗药物开发，深谙各种导入系统的做法和优劣，其中就包括后来成为Sirnaomics关键底层技术PNP。PNP由天然氨基酸组成，其降解物天然无毒，同时克服了药物的靶向性和稳定性障碍，在进入肝细胞以外的细胞类型上的靶向性和效率上较之GalNac和更早以前的LNP都更胜一筹。此外，由于PNP可同时携带多个不同靶向的siRNA，让其在同一靶向细胞中产生协同的基因沉默效应，从而提高RNAi的药物疗效。
这里有个插曲。陆阳博士基于PNP技术创立Intradigm之初，曾与Alnylam的天使投资人有过接触。尽管后来合作并未达成，这个桥段多少增加了他坚持下去的决心。而当看到Alnylam基于GalNAc技术持续创制出了一系列核酸药物，陆阳博士也更加坚信当初的选择没有错，开发核酸药物毕竟是个不断试错和积累的过程，更早出发即意味着离目的地更近。
作为一家还在临床阶段的生物制药公司，圣诺制药前期的药物研发还需要大量的资金投入，所以融资成为该公司推动管线发展的主要资金来源之一。据圣诺制药招股书披露，从2007成立年至今，圣诺制药总计进行了7轮融资，累计募集资金近3亿美元，背后资方包括有中新创业、仙瞳资本、华控基金等。
圣诺制药历年融资情况（数据来源：招股书）
从上表中可以看到，圣诺制药主要经历了A、B、C、C+、D、D+、E轮。而在公司的D系列融资（包括D+轮）和E轮融资阶段，其募集资金最多，分别融资1.04亿美元和1.067亿美元，募集资金都主要用于公司旗下管线的开发与推进，以及公司一般经营需要。
药物发现及开发需要长期投入大量资源。从圣诺制药招股书中可以看到，公司的研发投入逐年增加（如下图）：
2019年、2020年以及截至2021年9月30日止九个月，圣诺制药的研发开支分别为1020万美元、1490万美元、2200万美元，占公司同期开支总额的67.6%、73.4%及71.9%。其中，2019年、2020年及截至2021年9月30日止九个月，圣诺制药的核心产品STP705的研发开支分别为600万美元、920万美元及810万美元。
圣诺制药研发投入从2019年的1020万美元增加45.8%至2020年的1490万美元，再从2020年（前9个月）的980万美元增加124.3%至2021年（前9个月）的2200万美元，公司主要增加的研发支出部分包括研发员工的薪酬部分，以及临床试验开支及临床前试验开支。
圣诺制药是一家深耕RNA疗法的生物制药公司，也是首家在肿瘤学RNAi治疗领域取得积极IIa期临床结果的企业。
公司研发的RNA疗法是一种通过靶向信使RNA（mRNA）去抑制或增强基因表达，从而在根源上进行治疗干预的新型疗法。其中，抑制基因表达的方法为RNAi疗法（包括小干扰RNA （siRNA）），这种特殊的RNA可以降解mRNA，从源头上让致病基因“沉默”，从而达到治疗的目的。
传统疗法通常直接靶向引起疾病的蛋白质而发挥疗效，而RNAi疗法则令编码蛋白质的基因沉默而发生作用，从而防止产生与疾病相关的蛋白质，最大限度地减少或消除其潜在的不利影响。RNAi疗法可以理解为RNA靶向治疗的进阶版，技术突破使得RNAi治疗可以靶向先前被认定为不可成药的特定致病基因，从而扩张了疾病治疗范围。
圣诺制药核心的管线候选药物主要针对RNAi治疗方法。公司聚焦于具有显著未满足需求及加速开发市场机会并具有潜在更快商业化能力的适应症的RNAi疗法开发上，最终选定了肿瘤、纤维化、医美、抗病毒等领域。
从圣诺制药的临床管线布局可以看到，公司有两大核心产品STP705和STP707，针对多种适应症（皮肤基底细胞癌BCC、肝癌、皮肤纤维化等）在中美两地的临床推进上都有了不错的进展。
圣诺制药核心候选产品STP705由两种不同的siRNA寡核苷酸及组氨酸——赖氨酸多肽（HKP）组成，被设计为双重靶向TGF-β1/COX-2的一种抑制剂。“TGF-β1及COX-2”被称为肿瘤学及纤维化疾病药物开发的守门人靶点。TGF-β1能够调节细胞的增殖、分化、凋亡、细胞外基质产生、血管生成、炎症及免疫反应，而COX-2则能促炎及增殖介质。TGF-β1及COX-2表达的沉默会导致多种促肿瘤和促纤维化因子的下调。而在同一细胞中的同时沉默TGF-β1及COX-2，能大大提高作用效果。
当STP705全身给药时，siRNA分子通过内吞作用逐渐被靶细胞吸收，HKP帮助siRNA逃逸到细胞质中。随后，siRNA激活RNA诱导的沉默复合物或RISC。RISC处理双链siRNA以释放一条链，并使用另一条链作为指导定位TGF-β1及COX-2基因中的mRNA。最终，TGF-β1及COX-2基因中全部的mRNA被切割，本应由mRNA产生的蛋白质并未产生，从而使基因达到“沉默”的效果。
基于STP705的治病机理，公司正在开发NMSC（包括原位鳞状细胞癌isSCC和非黑色素瘤基底细胞癌BCC）、皮肤纤维化、实体肝肿瘤三大适应症。
其中临床进展最快的是针对NMSC适应症，在美国已经成功完成NMSC（尤其是isSCC）的IIa期临床研究，并在2021年5月启动了isSCC的IIb期研究。
据圣诺制药临床疗效结果表明：STP705对治疗isSCC病变有效。在各剂量组中的大多数受试者及该研究中的大多数受试者（76%，19/25）在EOT时实现了病变的组织学清除；推荐IIb期剂量水平实现了90%（9/10）的组织学清除率，展示了出色的安全性，并且没有与药物相关的AE或SAE。
除了NMSC适应症，围绕STP705公司在2020年第四季度启动了治疗BCC的II期研究，2021年4月启动了治疗瘢痕瘤无疤痕愈合的I/II期研究，以及正在进行治疗皮肤纤维化的II期试验，都呈现出色的临床表现。
作为圣诺制药第二大管线，STP707是与STP705相同靶向siRNA的双重TGF-β1/COX-2抑制剂。不过，STP707是STP705局部给药方式的升级版本——利用改良的PNP制剂设计实现全身给药，拓宽了TGF-β1/COX-2抑制剂的治疗场景。公司也正在开发STP707基于静脉给药治疗肝癌、多发性实体瘤及肝纤维化以及治疗肺癌及肺纤维化。
圣诺制药于2021年11月在美国启动了STP707实体瘤I期临床试验，并计划在中国提交IND进行HCC的I期临床试验，以及同月在美国提交了STP707治疗PSC（肝纤维化罕见形式）的IND。从目前公司在非人类灵长类动物中的GLP研究结果披露（如下图），静脉注射STP707在肝脏及肺中实现了TGF-β1和COX-2“沉默”，证明STP707在肺/肝组织中存在强大的治疗潜力。
与此同时，公司也正在探索STP707与免疫检查点抑制剂以及目前用于治疗肝癌、转移性cSCC及NSCLC的其他新型肿瘤药物的联合疗法。公司在一项使用原位HCC小鼠模型的临床前研究中，评估了STP707及抗PD-L1单克隆抗体的联合疗法。
通过对比STP707单独(2毫克/千克)或与抗PD-L1单克隆抗体（5毫克/千克）联合静脉内给药，表明STP707及抗PD-L1抗体组合可有效根除肿瘤（28天后没有再生长）。在进一步小鼠模型研究中，圣诺制药以较低剂量（1毫克/千克）与抗PD-L1单克隆抗体联合注射，STP707显示出比单独使用STP707或抗PD-L1单克隆抗体更有效的活性及协同活性（如上图），为基于协同活性和增强免疫检查点抑制剂功效的联合疗法提供了强大的支持。
开发RNA疗法的主要挑战在于如何保护RNA在血液中不被降解并将RNA递送到目标细胞？所以与RNA药物研发配套，圣诺制药还自主搭建了三大递送平台：PNP递送平台、GalNAc RNAi递送平台、PLNP递送平台，分别对应将RNAi疗法局部或全身给药至肝细胞、将RNAi疗法全身给药至肝脏、用于mRNA疫苗及疗法给药。
据悉，美国食品药物管理局（FDA）批准的用于RNA治疗的递送平台以脂质纳米颗粒（LNP）技术及GalNAc RNAi技术为基础。但是部署LNP递送平台开发适用于多种适应症的药物存在困难，并且LNP递送平台要求多种基础成分且制造复杂程度更高。所以，圣诺制药开发了变革性的专有多肽纳米颗粒（PNP），这也是圣诺制药旗下RNAi疗法应用最多的递送方式。PNP递送平台允许通过局部或全身内给药，将siRNA及mRNA递送至患病细胞。该递送方式具有毒性低、易制造及触达靶器官以及若干细胞类型的能力的显著优点。
基于PNP递送，圣诺制药还开发了多肽-脂质纳米粒子（PLNP）递送平台。由于mRNA疗法及疫苗旨在将mRNA递送至细胞进行表达，以补偿缺陷基因或提供治疗性蛋白质，圣诺制药附属公司RNAimmune正在应用PLNP递送平台为传染病、罕见病及肿瘤适应症开发mRNA疗法及疫苗，该递送平台在若干应用中呈现毒性较低及效率更高等优势。
而圣诺制药的新型GalNAc RNAi递送平台（GalAhead™+PDoV-GalNAc）能够通过增强内涵体逃逸特性及双siRNA靶点设计，实现对肝细胞的高效能特定递送。其中，GalAheadTM即将GalNAc基团与RNAi触发器偶联的GalNAc RNAi递送平台；PDoV-GalNAc即将GalNAc基团与肽对接载体（PDoV）肽接头偶联并将多达两个siRNA与肽偶联的GalNAc RNAi递送平台。
截至目前，基于圣诺制药的几大核心管线与递送平台，公司已经拥有9项中国专利、8项在美国的专利、2项在欧洲发布的专利，以及76项待批专利申请。
RNAi疗法可以通过靶向参与肿瘤进展的多个基因，抑制肿瘤的发生。通过靶向先前被认为不可成药的特定致病基因，RNAi疗法可潜在应用于在人体内具有较长活性的多种疾病，且开发新疗法所需时间更短。
RNAi疗法利用RNAi分子作用使特定基因的表达沉默来治疗疾病，而RNAi分子通常可细分为三类：小干扰RNA （siRNA）、微小RNA（miRNA）及短发夹RNA（shRNA）。siRNA是由人工合成、含有19-25个核苷酸长度的双链RNA分子，其靶向特异性高并且沉默作用强；miRNA及shRNA使用相同的途径，用于装载入RNA诱导沉默复合物（RISC）之前首先被降解成短双链RNA。
RNAi疗法作用机制
2017年11月，美国FDA认定Alnylam制药公司开发的RNAi疗法Patisiran为突破性疗法。9个多月后，Patisiran拿到FDA药物批件，作为治疗神经退行性疾病hATTR变性的特效药上市，自此有了人类历史上的首款RNAi药物。无论是对头部核酸药企Alnylam，还是全球众多仍在坚持核酸新药创制的团队而言，这都是开创性的里程碑。它表明了长期制约小核酸药物的发展、曾让跨国药企望而却步的药物递送问题，已经有了可行的解决方案：将核酸药这种剂量更小、作用时间更长的新一代药物得以被安全、有效地送进患者细胞。也是从2018年开始，罗氏、诺华、礼来、安进、再生元等跨国药企纷纷斥重金又再扎进核酸药物的蓝海。
截至目前，全球共有4款siRNA药物、8款ASO药物获批上市，其中Ionis研发的ASO药物Spinraza在2019年销售额达到20.97亿美元，是小核酸药物领域的首款“重磅炸弹”。而核酸药物真正“出圈”是在新冠疫情爆发以来，Moderna和BioNTech历时短短数月开发出基于mRNA的新冠疫苗，上市仅一个季度就创造了数十亿美元的全球收益，Moderna股价飙升到市值一度超越百年药企默沙东。核酸药物被戏称为“可以拯救宇宙的技术”，重新站在了聚光灯下。
与此同时，国内核酸药物的开发探索也是方兴未艾。尽管起步比Alnylam、Ionis等明星企业稍晚几年，国内的核酸药物领域仍聚集了像Sirnaomics、瑞博生物、锐博生物、吉玛基因、舒泰神等多家深耕多年的专业团队。而随着药明康德、凯莱英、博腾生物等药物供应链企业纷纷布局核酸药物产能，国内的核酸药物产业生态正在不断成熟。有从业者告诉动脉网，即便放眼全球，国内核酸药物领域的供给侧优势也十分明显，一些在美国做开发的核酸药物企业，已经开始频繁与中国的原料药厂商合作。
根据灼识咨询报告数据，RNAi疗法的全球市场规模由2018年的1200万美元增加至2020年的3.62亿美元，年复合增长率为449.2%，估计于2030年将达到210亿美元。截至2030年，RNAi疗法应用于常见病及肿瘤学的市场规模将占总市场规模的49%。
合理预测，在未来RNAi疗法市场将会临床应用范围更广，除了以肝脏为重点的治疗之外，还存在巨大的未开发市场潜力。其次，高效安全的递送系统是RNAi疗法发挥作用的关键，未来将会突破更多可供选择的递送及靶选择系统。最后，RNAi疗法这种基于基因组的个性化疗法，在未来个性化治疗罕见病、癌症将是大势所趋。
渝公网安备 50011202502165号
