一年13家融资超10亿,上市药企争相布局,小分子降解剂为什么这么热?

作者: 王婵 2022-01-24 10:00

借助机体自身的“力量”消除疾病,是新药开发中常见的研发思路。例如,借助免疫细胞的工作机制,“教育/强化”免疫细胞特异性攻击病变细胞,从而形成了独特的细胞疗法。而我们今天要介绍的是一种借助机体“泛素-蛋白酶体系统(UPS)”工作机制形成的一大类创新药——小分子降解剂。

 

小分子降解剂因为独特的催化机制,能够靶向传统“难以成药”靶点、解决药物耐药性等痛点,近年来在新药研发领域热度水涨船高。仅在2021年,据不完全统计国内就有13笔融资投向该细分赛道,募集资金超过10亿人民币。

 

此外,国内也有多家上市药企纷纷布局小分子降解剂,如海思科的HSK29116管线、开拓药业的GT20029等;在国际上,美国药企Arvinas和C4 Therapeutics对小分子降解剂药物的研发进度最快,旗下管线均已推进到临床Ⅱ期阶段。

 

虽然目前市面上还没有正式上市的小分子降解剂药物,但是从已在推进的临床管线看,小分子降解剂在安全性、药效上都表现优异,在肿瘤、自身免疫性疾病等多种适应症的治疗上都有广阔的应用价值。

 

从“分子胶”到“PROTAC”,利用细胞“垃圾处理站”定向降解靶蛋白


UPS最早于上世纪70年代末被科学家发现,是细胞内蛋白质降解的主要途径,参与了约80%以上的蛋白质降解。UPS由泛素、泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2)、泛素连接酶(E3)、蛋白酶体及其底物(蛋白质)构成。其中,泛素与E3(泛素连接酶)是维持蛋白生成和降解平衡的重要组件,能够启动对调节功能异常、折叠或合成错误的蛋白进行销毁。

 

在UPS系统中,细胞会给需要降解掉的蛋白质进行标记(添加上一些泛素分子),然后这些标记后的蛋白质会被送到细胞内的“垃圾处理中心(蛋白酶体)”处,被分解成短肽、氨基酸,以供细胞合成其他蛋白质时使用。

 

小分子降解剂就利用了UPS系统对靶蛋白定向降解的功能,因此又可以被称为靶向蛋白降解疗法。

 

小分子降解剂通过介导泛素化连接酶与靶蛋白的识别,对靶蛋白进行降解。根据其降解过程的不同,又可区分为“PROTAC技术(蛋白水解靶向嵌合体)”和“分子胶降解剂”两类。其中,而PROTAC技术通过蛋白泛素化和蛋白酶体降解,特异性地移除目标蛋白,属于双功能小分子化合物;分子胶降解剂是通过修饰泛素化连接酶表面,从而识别并降解全新底物,属于单功能小分子化合物。

 

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2001年,加州理工大学Raymond J.Deshaies教授和耶鲁大学的Craig M.Crews教授首次提出PROTAC的概念。早期的PROTAC化合物是多肽类的E3连接酶配体,难以进入细胞实现靶蛋白的有效降解,因此Crews等人的研究一直没有突破性的进展。直到2015年,James E.Bradner、Crews等课题组首次报道了可以在体内有效降解靶蛋白的PROTAC分子的相关研究,使得PROTAC技术受到了药物工业界和学术界的广泛关注,掀起PROTAC技术的研究热潮。

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PROTAC分子作用示意图

 

PROTAC作为双功能小分子,主要由三部分组成:靶向目标蛋白的Binder、招募蛋白降解体系Binder,以及中间连接的Linker。当PROTAC药物分子进入细胞后,两端分别靶向目标蛋白和E3泛素连接酶,形成一个“三元复合体”;复合体形成后,PROTAC一端连接的E3泛素连接酶将介导E2泛素结合酶对目标蛋白进行泛素化处理,被多聚泛素化处理的目标蛋白会被蛋白酶体识别并降解,最终实现摧毁致病蛋白的目的。

 

PROTAC分子既可以作为PROTAC降解剂来结合和降解目标蛋白,也可以充当“分子胶”降解新底物。

 

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分子胶作用示意图

 

分子胶降解剂更像是一种粘合剂,通过特异性指引E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间相互作用,从而导致靶蛋白降解。由于分子胶降解剂减轻了对靶蛋白上活性相关口袋的需求,因此也有极大潜力扩展可成药的蛋白质靶点库。

 

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两种小分子降解剂在临床应用上各有所长,互补其短。分子胶的优势在于分子量小,合成容易且成本低,生物利用度也较高,但其缺点在于难以理性设计用于目标蛋白降解,所以导致其应用空间小、选择性差,所以在临床上分子胶降解剂的应用进展较PROTAC分子更慢。

 

相较于分子胶降解剂,PROTAC分子的最大优势在于能够理性设计,可供选择的靶点范围广阔。从理论上看,已有科研论文披露约有1300+的蛋白质可被PROTAC技术降解,实际在临床研究中经过验证的可被降解的蛋白质分子也已超过200个。虽然PROTAC分子的应用价值更高,不过却也存在分子量较大、生物利用度偏低、合成复杂、生产成本高等缺点,也正是该技术高壁垒所在。

 

独特的“生物催化剂”,低量高效摆脱抗体亲和力限制


在临床上,有非常多疾病都是由于蛋白质功能失调导致,如镰状细胞贫血、阿尔兹海默症、亨廷顿病、克雅氏病等,通过靶向蛋白降解疗法有望治疗这些由蛋白质功能异常引发的疾病。

 

针对这些蛋白质异常的疾病,传统靶向治疗通常是采取小分子抑制剂,但它的局限性在于无法完全阻断蛋白功能,还可能会引起脱靶效应和副作用等。而小分子降解剂由于是利用UPS系统中生物催化剂的作用,不仅选择性高,用量小,而且大大降低脱靶效应。

 

由于小分子降解剂的作用原理是基于生物催化作用,所以靶蛋白配体不需要长时间占据结合位点,并且还可在细胞内多次循环。也正是基于小分子降解剂这样特殊的作用机理,让其能够解决现有靶向药物中的诸多痛点:

 

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一、小分子降解剂有望攻克“不可成药”靶点难题:目前约有80%靶点仍为“不可成药”或“难以成药”靶点。小分子降解剂跳过了药物亲和力桥梁,直接与目标蛋白作用,理论上可以与蛋白上的任何角落结合来驱动对蛋白的降解。这有望解决不可成药及难成药靶点药物开发问题。

 

二、小分子降解剂能够低剂量、高水平完成蛋白降解:由于小分子降解剂是依靠催化反应来达到抑制效果,在一个蛋白被降解后,还可以被释放出来继续靶向其他蛋白,从而较低剂量亦可迅速实现靶向蛋白水平的降低。

 

三、小分子降解剂能够治疗结构蛋白异常的疾病:因为结构蛋白的功能通常不涉及到酶的活性,难以用小分子抑制剂靶向。而小分子降解剂可以通过对靶点蛋白的降解来破坏它们的结构功能,从而达到治疗疾病的效果。

 

四、小分子降解剂能够攻克由于抗体亲和力带来的药物耐药性痛点:药物产生耐药的主要原因是靶蛋白突变导致传统抑制剂与靶点之间的亲和力降低,无法有效抑制该靶点的功能,从而导致患者出现药物耐受。而小分子降解剂依赖催化特性将蛋白降解,无需高结合力即可高效降解靶蛋白,有望解决小分子抑制剂类药物的耐药问题。

 

20+小分子降解剂进入临床研究,AR及BTK成为热门靶点


虽然目前全球范围内还没有上市的小分子降解剂药物,但在临床研究上靶向蛋白降解疗法却已进展得如火如荼。据不完全统计,目前进入临床研究阶段的小分子降解剂管线有21款,其中大多为PROTAC分子药物,分子胶降解剂有5款。处于临床前研究的小分子降解剂项目更多达百余项。

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全球进入临床研究阶段的小分子降解剂管线

 

根据公开资料统计,目前进入临床研究阶段的小分子降解剂管线大多还在海外,其中以Arvinas为代表,旗下ARV-471和ARV-110管线进展全球最快,已经到达临床Ⅱ期研究阶段。

 

其中,ARV-471是Arvinas针对乳腺癌患者开发的靶向雌激素受体(ER)蛋白降解剂,公司正在推进该管线在治疗ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者的Ⅱ期剂量扩展临床试验。根据ARV-471过去Ⅰ期临床研究中期分析数据,ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平,平均将ER水平降低62%,最多降低接近90%。

 

2021年7月22日,Arvinas与Pfizer(辉瑞)达成协议,共同开发并商业化ER降解剂ARV-471。根据协议,Pfizer将向Arvinas支付6.5亿美元的预付款,3.5亿美元的股权投资,获得7%的股份。

 

Arvinas旗下另一条全球进展最快的管线是ARV-110,这是一款针对前列腺癌的雄激素受体(AR)蛋白降解剂,根据公司针对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1/2期临床试验数据,ARV-110在携带特定基因突变的患者群中,将40%患者的前列腺特异性抗原水平降低50%以上。

 

同时,以雄激素受体(AR)作为蛋白降解靶点,Arvinas还有一条进展到临床Ⅰ期的管线ARV-766。该管线与ARV-110具有不同的特征,是一种研究性口服生物可利用的PROTAC蛋白质降解剂,旨在选择性地靶向和降解AR,降低了AR的所有耐药性驱动点突变。

 

除了Arvinas,在小分子降解剂领域走到国际前沿的另一家公司是C4 Therapeutics。该公司核心管线CFT7455是靶向IKZF1/3的分子胶降解剂,主要用于治疗多发性骨髓瘤。在公司完成的Ⅰ期临床研究中,CFT7455对无性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者给药6小时后,其IKZF1蛋白水平降低了89%。目前公司已经启动了CFT7455的1/2期临床试验,以评估CFT7455对多发性骨髓瘤患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

 

国内20+家药企涉足小分子降解剂研发,一半企业上市、一半完成千万融资


回到国内,目前我国进入临床研究阶段的小分子降解剂并不多,主要集中在几家进展较快的上市药企上,如百济神州、开拓药业、海思科等,旗下小分子降解剂管线都已推进到临床一期,位列第一梯队。

 

同时,在2021年,国内还有13家小分子降解剂药企完成了数千万及亿元融资,分别是美志医药、睿跃生物、多域生物、凌科药业、因明生物、优博生物、领泰生物、标新生物、康朴生物、星亢原生物、冰洲石生物、珃诺生物、济景医药。

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国内涉及小分子降解剂研发的企业盘点

(注:数据来自公开资料整理,数据有误或未收录的企业欢迎联系动脉网,共同探讨

 

从上表可以看到,国内进行小分子降解剂开发的企业中,有20家药企是直接进行小分子降解剂药物开发,另有2家企业保诺-桑迪亚皓元生物是提供小分子降解剂相关技术服务支持的CRO/CDMO。在进行小分子降解剂开发的药企中,有8家是上市药企,另有13家创新药企在2021年完成了数千万及亿元融资。

 

海思科成立于2000年,是一家集新药研发、生产制造、销售等业务于一体的多元化、专业化医药集团上市公司。公司旗下管线HSK29116为口服PROTAC小分子抗肿瘤药物,可选择性地阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育,从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。

 

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2021年4月,HSK29116获NMPA批准进行复发难治B细胞淋巴瘤的临床试验,海思科规划在约6家研究中心开展HSK29116散的Ⅰ期临床试验,以评价HSK29116散在复发或难治B细胞淋巴瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学/药效学。截至目前,国内外尚无同靶点同机制产品进入临床试验,该药有望成为first in class药物。

 

开拓药业成立于2009年,是一家专注于开发抗癌和雄激素受体(AR)相关药物的新药研发公司。旗下管线GT20029是靶向AR的PROTAC分子,在2021年4月获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)开展临床试验,用于治疗雄激素性脱发和痤疮。同年7月,开拓药业已完成GT20029中国一期临床试验首批受试者入组及给药,这是全球首个进入临床阶段的外用PROTAC化合物。

 

百济神州成立于2010年,是一家专注于分子靶向药物和免疫肿瘤药物研发的全球性商业化生物医药公司。公司旗下管线BGB-16673薄膜包衣片是靶向BTK的PROTAC分子,在2021年12月获得了IND许可,是国内第二款进入临床阶段的BTK-PROTAC(第一款是HSK29116)。而在同年8月,百济神州就已经在美国临床网登记了BGB-16673的美国一期研究,治疗B细胞恶性肿瘤,计划招募76例受试者。

 

除了已经进入临床阶段的小分子降解剂管线,我们再介绍几款在临床前发展较快的同类型管线。

 

例如,美志药业的MZ-001管线是靶向BTK的PROTAC分子,公司通过优化分子设计实现口服给药下具有显著抗肿瘤药效,正在进行IND申报资料研究;与此同时,美志医药在研的分子胶项目GSPT1降解剂也取得重要进展,在动物模型中使得肿瘤完全消退,展现出强劲的药效。再如,标新生物旗下进展最快的GT919管线是靶向IKZF1/3的分子胶降解剂,目前公司已经开始IND申报工作,预计2022年6月完成提交。

 

热门靶点扎堆,泛素连接酶受限,分子专利保护是商业化关键


上文我们提及了分子胶降解剂和PROTAC分子的优劣对比,以及国内外小分子降解剂企业及管线布局。PROTAC分子是目前研究最热、进展最快的小分子降解剂。在临床相关管线开发时,PROTAC分子设计需要攻克“脱靶、细胞通透性、口服生物利用度、分子稳定性”等技术壁垒。

 

例如在PROTAC分子的递送方式上,由于PROTAC分子固有的三组份嵌合体结构导致分子量较大,通常在700-1200道尔顿的范围,属于传统的小分子药物化学经验上不能成药的分子空间,导致绝大多数PROTAC分子具有溶解度差,渗透性差,吸收差,口服生物利用度低等缺点。所以,诸多药企在尝试优化PROTAC分子,实现口服给药,口服PROTAC药物的研发也充分体现了科技属性和创新性。

 

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研究靶点上看,除了上文提及的AR、ER、IKZF1/3靶点,在小分子降解剂的热门靶点还包括BET、BTK、ALK等。

 

针对同一疾病靶点,不同药企筑建起自身技术壁垒的关键就在于分子设计的差异性以及适应症选择的差别上。美志医药总经理舒永志博士告诉动脉网,在热门靶点扎堆的背景下,分子设计的专利保护则显得尤为重要。因为大家对PROTAC技术底层原理的理解是相通的,很容易出现分子设计“撞车”,所以需要尽早完成专利布局,以便于未来小分子降解剂上市及商业化。美志医药已申请14项PROTAC专利,并获得4项授权,在多个靶点的PROTAC专利上具有先发优势。

 

除了上述两点之外,小分子降解剂赛道的另一个突破口在于E3泛素连接酶的应用。人体内中有超过600种E3泛素连接酶,但目前大多数靶向蛋白降解剂主要使用的E3仍然局限于CRBN或VHL等五六种。

 

维亚集团首席创新官和投资负责人戴晗解释道:“E3结合物的筛选其实并不容易,人体虽然有600多种E3,但我们对他们的了解知之甚少,每一个E3都有自己的组织分布特性、特异性底物等,这还需要我们不断去研究和验证。”戴晗博士现任维亚集团(1873.HK)首席创新官和投资负责人,同时担任强生的外部创新顾问,曾担任全球制药和生物技术公司的研发,商务拓展和外部创新高管,包括在葛兰素史克(GSK)美国研发总部10余年,担任蛋白降解团队的Scientific Leader & GSK Fellow。

 

未来,扩展E3泛素连接酶的使用种类将是小分子降解剂研发的一大机遇,甚至如果不依赖E3泛素连接酶实现蛋白靶向降解,也是值得发力的创新方向。

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王婵

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