这家与安进达成5亿美元合作的企业，把单价降解剂推上了新热点【小分子降解剂专题】

近日，全球知名药企安进（Amegen）宣布与一家生物医药初创企业Plexium达成开发小分子降解剂的战略合作，利用Plexium专有DELPhe药物发现平台与安进开发多特异性分子的专业经验，共同研发新型分子胶药物。分子胶属于小分子降解剂的一种，主要通过修饰泛素化连接酶表面，从而识别并降解全新底物，属于单功能小分子化合物。

根据协议条款，双方合作将集中在两个项目上，安进拥有增加额外项目的选择权。而Plexium则有资格获得基于研发、监管、商业进展等里程碑付款，总额超过5亿美元。同时，安进拥有推进至预定临床前开发阶段的每个项目的商业化许可，并将负责全球开发和商业化。

目前，针对疾病靶点科学家们开发较多的靶向药物是小分子抑制剂/拮抗剂/阻断剂/激动剂，分别通过改变配体结构而抑制配体与受体结合、与配体一同竞争受体上的位点从而拮抗配体、与受体结合而阻断原配体受体的联系、与受体结合并使之激活产生反应，理论上通过这些靶向药物能够从根源上解决疾病问题。

然而，这些小分子靶向药物与靶点的结合依赖于互相之间的亲和力。结合亲和力低的靶点则成为了制药领域难以成药的“禁区”。近年来，摆脱亲和力限制的小分子降解剂进入了人们的视野，成为能够进入禁区开发新药的可能。

小分子降解剂的发现离不开人们对泛素-蛋白酶体系统（UPS）的研究，通过介导泛素化连接酶与靶蛋白的识别，对靶蛋白进行降解，而这种降解本质是一种催化作用，利用机体内天然存在的蛋白酶体将打上泛素“标签”的靶蛋白进行定向分解，跳过了药物亲和力桥梁，直接与靶蛋白作用，驱动UPS对蛋白进行降解。

据悉，目前全球范围内进入临床研究阶段的小分子降解剂公司不到20家，市面上也未有获批的小分子降解剂药物问世，而在这个新兴赛道中，Plexium作为管线还未进入临床研究阶段的第二梯队选手，究竟是什么吸引了大药厂安进的青睐？动脉新医药通过公开资料整理了Plexium在小分子降解剂上的创新与公司的发展历程，以飨读者。

Plexium成立于2017年，是一家致力于研发新一代靶向蛋白质降解（TPD）药物的生物制药公司，擅长于各种单价蛋白质降解剂的发现与设计。公司创新研发的小分子降解剂超越了传统蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和cereblon imids（一类分子胶）的有限应用，从分子胶到单价降解剂，能够治疗多个领域的疾病，呈现出蛋白质降解剂的无限可能。

公司是由Andrew MacConnell、Joe Rokicki、Kandaswamy Vijayan三位科学家联合组建，不过三位联合创始人目前都未在Plexium任职。

其中Kandaswamy Vijayan是美国宾夕法尼亚大学物理学博士，从创建Plexium起一直担任公司首席执行官到2021年4月，现任美国科技公司Zafrens首席执行官；Andrew MacConnell是美国斯克里普斯研究所的化学博士，在创建Plexium之后于2019年成立了生物技术公司1859，这是一家专注于构建新药发现数据科学工具的公司，旨在为制药公司赋能，他目前也正在该公司担任首席技术官；Joe Rokicki是美国科罗拉多大学分子细胞发育生物学博士，在创建Plexium之后，他又创建了生物技术公司Enveda Biosciences，担任首席技术官，这是一家利用植物制造新药的企业。

2021年11月，Plexium在其官网公开，公司将任命Percival Barretto-Ko为总裁兼首席执行官。Percival Barretto-Ko是康奈尔大学生物科学和化学荣誉学士、耶鲁大学MBA，还是麻省理工学院斯隆管理学院创新和全球领导力研究员，并获得管理硕士学位。

Plexium新任首席执行官Percival Barretto-Ko

在加入Plexium之前，Percival Barretto-Ko曾在全球知名制药公司Astellas Pharma（安斯泰来制药）任职16年，在该公司担任多个重要职务，曾是Astellas Pharma美国总裁，负责期内年收入超过45亿美元，领导执行Astellas的企业战略计划。安斯泰来制药是日本第三大制药公司，其营业额仅次于武田制药、大冢制药。而在加入Astellas之前，Percival Barretto-Ko还曾在美国和英国的罗氏集团担任多个高级商业职位，涉及多个治疗领域，包括肿瘤学、血液学、病毒学、免疫学和传染病。

作为Plexium最新加入的药物研发负责人，Percival Barretto-Ko表示：“我很高兴在这个激动人心的阶段加入Plexium，并帮助其实现成为顶尖新一代TPD公司的愿景。Plexium拥有专业的研发平台、新颖的研发技术、顶级的投资者和世界一流的团队，已经为成功做好了准备，以创造TPD疗法来解决PROTAC和cereblon的局限性。我期待推进我们正在开展的重要和创新工作，以推动蛋白质降解剂成为一种治疗多种疾病的新型潜力药物。”

传统的PROTAC小分子降解剂准确来说是二价分子，他们一端与靶标蛋白相连，另一端与E3连接酶相连。但是Plexium专注开发的是单价降解剂，可以与靶标蛋白或E3连接酶单独结合，导致蛋白构象发生变化，最终降解靶标蛋白。

Plexium自主开发的专有DELPhe药物发现平台，借助高通量细胞筛选技术uHTS，能够差异化开发TPD疗法，拓展传统小分子降解剂的广度和深度。

DELPhe药物发现平台本质是一个DNA编码化合物库（DNA Encoded compound Library，简称DEL），Plexium经过定向设计DEL开发了能够定向筛选出与E3连接酶结合的新型小分子的DELPhe药物发现引擎。基于专业设计的“on-bead”DNA编码文库（如下图），Plexium能够在微型细胞、超高通量下进行检测分析，测算一种或多种候选蛋白质在与疾病相关的细胞环境中的降解情况。

 DELPhe平台DEL筛选过程

利用DEL技术的优势，Plexium能够快速发现可以调控E3连接酶活性的高潜力小分子化合物。同时，针对同一个E3连接酶，DEL技术平台可以进行多次平行筛选，解决同一E3连接酶可能存在的不同构象的问题。公司正利用该方式找到同类最佳的针对致病蛋白的单价降解剂或分子胶降解剂。

通过这一技术路径进行的小分子降解剂开发有四大关键优势：

1.DEL组合库可以拥有上千亿容量的分子，庞大的分子库保障了小分子结构的多样性和新颖性；

2.DELPhe药物发现引擎可以直观获得目标化合物在疾病相关的典型细胞环境中的发挥降解效果；

3.DELPhe可用于鉴定结合E3连接酶的新型小分子，并针对特定的活性谱对小分子进行优化；4.可以潜在访问细胞内所有的E3连接酶。

基于该技术优势，DELPhe平台很适合研究E3连接酶以及调节E3连接酶活性对细胞表型的影响。所以在Plexium布局的临床管线上，我们可以看到，除了针对难成药靶点进行的单价小分子降解剂研究，公司还布局了新型E3连接酶的研究。

Plexium的临床管线布局

从Plexium开发的临床管线可以看到，公司项目主要包括有针对IKZF2转录因子的分子胶、分别针对CDK2和SMARCA2靶点的单价降解剂、新型E3连接酶和其他降解剂。其中，IKZF2转录因子在immuno-oncology信号传导中起着作用，是一个极具潜力的癌症靶点。在我国也有生物制药公司（标新生物）在开发针对IKZF2的分子胶降解剂，目前也还处于临床前研究阶段。

另外两个靶点CDK2和SMARCA2分别是调节细胞周期的关键因子和全局转录激活因子，其降解剂分别用于治疗HER2-&ER+乳腺癌、非小细胞肺癌（SCLC）。目前在中国针对同靶点SMARCA2进行小分子降解剂研究的公司有海思科医药集团股份有限公司；而针对CDK2进行降解剂研究的团队据公开资料查询，有来自清华大学药学院的饶燏团队与浙江大学药学院的应美丹团队。

在小分子降解剂研发赛道上，E3泛素连接酶结合物的筛选是一大技术壁垒。人体内中有超过600种E3泛素连接酶，每一个E3都有自己的组织分布特性、特异性底物等，但我们对它们的成药能力还知之甚少，目前大多数靶向蛋白降解剂主要使用的E3仍然局限于CRBN或VHL等5-6种。

Plexium专有的DELPhe平台有潜力解决这一难题，通过DEL筛选，能够潜在访问所有的E3连接酶，帮助发现新型的E3连接酶调节疗法，利用靶标特异性降解测定和表型筛选来发现可降低细胞中靶蛋白水平的小分子。

从2017年成立至今，Plexium总计进行了5次融资，目前处于A轮阶段。

种子轮投资方主要包括美国风投基金DCVC Bio和专注于早期投资的美国风投公司CRV。

2019年10月的A1轮由DCVC Bio和The Column Group牵头，M Ventures、CRV和Neotribe Ventures参投，募集资金2800万美元；2021年1月的A2轮融资由Lux Capital和Pivotal BioVentures牵头，The Column Group、DCVC Bio和其他现有投资者参投，募集资金3500万美元。二者加总，Plexium的A轮融资总额已经达到了6300万美元。

不仅有投资人的支持，Plexium独特的单价降解剂也吸引了大药厂安进的青睐。双方合作开发新型靶向蛋白降解的分子胶疗法，聚焦于通过发现以前未知的分子胶或单价降解剂来扩展靶向蛋白降解机会。

安进全球研究高级副总裁Ray Deshaies博士在合作发表中对Plexium表达了高度认可：“与Plexium合作，利用他们的创新技术来发现分子胶降解剂，可以帮助攻克一些最具挑战性的蛋白靶标，以解决严重疾病。我们正迎来药物发现的新时代，创新疗法的作用方式可能与以往传统药物截然不同。”