挑战PD-L1阴性肿瘤：柏全生物推进全球首创免疫检查点抑制剂研发

众所周知，肿瘤治疗一直是医疗界的热门研究领域，基于人体自身的免疫系统进行抗肿瘤研究又是较为前沿而有效的抗癌策略，无论是“教育”免疫细胞靶向攻击癌细胞，还是“脱掉”癌细胞免疫逃逸的伪装（免疫检查点），这一切都离不开肿瘤身上的靶点。然而，作用机制明确的肿瘤靶点已经成为兵家必争之地，热门靶点的药物研究同质化严重，仅肿瘤免疫检查点PD-1在临床登记的抑制剂药物品种就已多达70余款。

同质化研究背后就是资源的分配不均，柏全生物创始人许杰感叹：“目前，肿瘤治疗依旧存在巨大未满足的临床需求，应该有更多的资源投入到那些缺少有效干预的肿瘤靶点研究中去，而不是扎堆进入那些已经得到临床验证的成熟靶点中急于做出更多类似的药来。”

许杰博士曾在三甲医院做外科医生，接触过很多肿瘤患者，感触颇深。他告诉动脉网，绝大多数肿瘤至今仍缺乏有效疗法，针对这些患者，若研发出的新药能有效覆盖更多一部分人，对临床而言都是非常有意义和有价值的事。这也成为许杰博士后来弃医从“研（研发）”的发心之一。同时，许杰博士深耕肿瘤微环境调控与免疫逃逸的机制研究多年，并在Nat Chem Biol、Nat Biomed Eng、JNCI、GUT、Cancer Res、Nature Commun、Cell Chem Biol、Cell Rep、Oncogene等权威期刊发表众多论文，受邀主编Springer出版的英文书《Regulation of Cancer Immune Checkpoints》在全球发行。

从目前已上市的PD-1/PD-L1抑制剂来看，虽然药物临床响应率低，但是却能对一小部分患者有显著的疗效，使其越来越向一线治疗靠拢。这为许杰博士带来了诸多启示。

“参与胎盘免疫豁免的PD-1/PD-L1通路被肿瘤借用以掩盖新抗原，这构成了PD-1抗体有效治疗肿瘤的生物学基础”。许杰博士思考，“如果还有与PD-1相当甚至更强的靶点，那么很可能来自更强的免疫豁免器官。”

经过深入的研究，许杰博士团队发现了睾丸免疫豁免的机制在肿瘤免疫逃逸中扮演的重要角色。睾丸的主要功能是产生精子与合成雄激素，而精子发生完成于机体免疫系统建立之后。精子发生时，生殖细胞合成许多具有免疫原性的蛋白质。然而这些生殖细胞抗原在睾丸内并不诱导免疫反应，主要是由于睾丸特殊的免疫豁免环境。

免疫豁免是指机体某些部位对外来抗原及自身抗原免疫反应很弱，以防止因免疫反应引起的组织损伤和功能紊乱。除了男性睾丸，机体的免疫豁免位点还包括大脑、眼睛及孕期的子宫。

带着这样的研究发现，许杰博士有了将其研究成果转化落地的想法。原创的科学发现就像种子，而孕育种子发芽还离不开沃土——政策、资金和团队的配合与支持。“实际上我们国家对科研成果转化的政策支持已经相当完善”。许杰博士感叹，“上海作为医药创新研发与转化的热土，在贯彻落实国家加快实施创新驱动发展战略的方面也是领先的，不仅高校具备成熟的科研转化机制，而且市级产业基金对项目的落地实施提供了强大的支持。”

在柏全生物公司内的一张图画：“BioTroy”的名字寓意

通过深刻的生物学洞见驱动抗癌药物的研发

目前，柏全生物形成了颇具特色的“FIC”模式研发团队：科学创始人专注于原始科学发现工作，而公司的运营与研发由具备多年生物制药产业经验的专家负责，“研”与“发”相辅相成，“学”与“用”有机结合，通过密切的协作形成高效的团队。以首席研发运营官为代表的核心团队在抗体发现、质量控制、临床前研究等领域均拥有超过20年的生物制药产业经验，曾在国际领先的药企领衔多个单克隆抗体、融合蛋白等生物药CMC。

许杰博士团队发现的全新免疫检查点正是IT1，该跨膜蛋白配体在肿瘤中普遍高表达，而正常生理状态下IT1主要表达在睾丸这一豁免器官中。通过柏全生物对IT1的深度研究，发现IT1胞外区结构域通过诱导CD3变构从而抑制T细胞的初始活化，在睾丸免疫豁免和肿瘤免疫逃逸中均扮演重要的T细胞“刹车”角色。由于IT1是CD3首个被发现的天然配体，许杰博士团队提出，名称“CD3L1（CD3 ligand 1）”或更能代表其功能。

与PD-L1表达高度互斥，也就意味着IT1靶向拮抗剂能够治疗那些不被PD-1/PD-L1抑制剂适应症覆盖的潜在通过IT1通路逃逸的肿瘤，包括部分乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、直肠癌等实体瘤，以及白血病、淋巴瘤等血液瘤，其适应症广阔。

靶向IT1研发拮抗剂的另一个关键点在于，如何避免拮抗剂对人体睾丸产生副作用？许杰博士回应，柏全生物采用大分子单克隆抗体，这降低了药物分子透过率，能保证拮抗剂不直接接触到睾丸内的靶点。许杰博士补充，将在临床前药效和毒理研究中进行充分探索，明确安全且有效的剂量。

从柏全生物已有的临床前研究数据看，IT1单抗在动物模型中能够有效抑制肿瘤生长，且靶点安全性已经在IT1敲除模型和给药动物的预毒理分析中得到验证。

与此同时，基于免疫豁免的研究思路，柏全生物还针对性地布局了基于SEMG2靶点的临床管线，以及针对全新靶点的BT103-105管线。许杰博士表示，公司看好的肿瘤靶点共性在于对免疫豁免与肿瘤免疫逃逸中的强大作用，以及正常组织中有限的表达，这些特征提示该类靶点可能成为安全性和有效性更好的“下一代”肿瘤免疫检查点靶标。柏全生物通过构筑靶点和表位级别的坚实专利壁垒来实现源头创新研发可带来的巨大医学价值。放眼海外PD-1市场，默沙东和百时美施贵宝仍在WO2006121168A1同族专利的保护下独占商业化权益（前者支付高额和解费），这种全球范围靶点级别的独占开发必将成为国内具有扎实科学积累和极高专利壁垒的创新药研发企业所追求的最高目标。

柏全生物在2021年9月完成了由上海生物医药基金领投、飞镖加速器跟投的数千万元天使轮融资，并于近期正式启动新一轮的融资，募集资金主要用于推进旗下核心管线BT102（靶向IT1）和BT101（靶向SEMG2）的临床申报。