远大医药、波士顿医学双雄对立，国内企业如何“钇”己之力对抗肝癌？

肝癌被称为“癌症之王”，全世界肝癌患者有一半在中国。

中国每年肝癌新发病例达40万例，多数患者发现时已是中晚期，仅20%～30%的肝癌患者可以手术切除，且5年内复发率仍高达60%～70%，这就是我国肝癌治疗面临的严峻现实。

为了摘掉“肝癌大国”的帽子，我国一代又一代的科学家们前赴后继，苦苦探寻破解之道，在众多尝试之中，放射性药物钇，为肝癌治疗提供了新思路。

2021年9月28日，由中国工程院院士、北京清华长庚医院院长董家鸿院士领衔的专家团队在海南博鳌超级医院完成中国首例钇[钇90]树脂微球精准介入手术。术后两个多月复查结果显示，患者肝部肿瘤较术前明显缩小，从原来的10.81厘米缩小到1.8厘米；作为原发性肝癌特异性标志物的甲胎蛋白(AFP)，从术前180446ng/ml降为目前的1469ng/ml……

“这标志着中国肝脏恶性肿瘤治疗领域迎来全新国际化精准介入内放射治疗方案。”董家鸿院士说。

2022年2月，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网公示显示，远大医药申报的钇[钇90]树脂微球（SIR-Spheres）已在中国获批，主要用于经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移患者的治疗。

至此，肝癌治疗翻开新篇章，“钇”时代的大幕正徐徐拉开。放射性药物赛道布局进入新时代。

本文，即在梳理钇90作为癌症治疗药物发展的历程中，盘点那些推动医学发展的关键面孔和关键公司，并展望钇90药物未来的发展前景，通过本文您将了解到：

• 钇90：来之不易的理想放射性核素

• 钇90树脂微球：远大医药独步天下

• 钇90玻璃微球：以波士顿科学为首，国内外多家企业布局

• 钇90-EDTMP：治疗骨转移癌的“利器”

• 监管原则审慎，远大医药借道“特区”引入

• “钇”点放射性药物未来展望

1794 年，芬兰化学家约翰·加多林首先从 Ytterby 矿石中分离出一种新氧化物，并将其命名为 ytterbia，也就是钇。

稀土元素钇的应用广泛，可用于超导体、航空工业、铁工业及医学等方面。

钇90是金属钇的放射性同位素，半衰期为64h，辐射类型为纯β辐射(0.9MeV)，可由90Sr-90Y发生器得到，主要用于制备治疗用放射性药物。

钇90是一种释放高能量β射线的同位素原子。钇90相对较高的能量发射使其在人体组织中的最大穿透力约为11毫米。其可与微球相连，这些特性使其特别适合临床使用，故钇90是目前较为理想的治疗用放射性核素。

钇作为药物的研究开始很早，1965年，美国外科医生阿里尔（Ariel）等研究人员通过介入技术，将一种比发丝直径还小的钇90放射微球输注给10名无法手术的原发性肝癌和胰腺癌患者，通过肝动脉，微球嵌入肿瘤的血管床，一刻不停地对其进行近距离辐射，却不会损伤正常肝细胞。最终，他们中大部分人都出现了癌肿瘤缩小、疼痛减轻的效果。

我国的科学家也有过相关尝试。上世纪90年代，上海建筑材料工业学院玻璃二系、中国原子能科学研究院同位素研究所及上海医科大学中山医院曾经合作研制过钇[钇90]玻璃微球，但当时微球生产的工艺不成熟，无法进行商业转化，后续研发也就不了了之。

在医学领域，钇90常被用在依多曲肽及替伊莫单抗等抗癌药物中，附在药品上与癌细胞结合，通过β射线使癌细胞的DNA产生变异，进而停止增殖。

目前市面上钇90的产品主要分为三类：钇90玻璃微球和钇90树脂微球（20～30μm）以及钇90-EDTMP。其中，钇90微球主要用于治疗肝癌（动脉内注射），钇90-EDTMP则可用于治疗白血病、骨髓细胞瘤等。

钇结合具有生物相容性的树脂微球（20~60μm）形成带有放射性的钇90树脂微球。

树脂微球比重较玻璃微球轻，接近于血液，因而能更均匀地分布在肿瘤。且球化好，易配置成注射用的悬浮液，使用方便，因此目前临床证据较多的是钇90树脂微球。

钇90树脂微球是一种可用于肝部恶性肿瘤选择性内照射治疗（SIRT）的放射性核素药物，广泛用于原发性肝癌、结直肠癌肝转移等肝部肿瘤的治疗，也可与其他药物或其他治疗方式共同使用，以达到更好的治疗效果。

使用钇90树脂微球进行治疗时，需在介入条件下，将导管经由股动脉或桡动脉插管至肝脏肿瘤供血动脉内，随后通过此导管将钇90树脂微球（粒径 < 100 μm）输送并停留在肿瘤的微血管中。利用肝部肿瘤主要由动脉供血的特性，钇90树脂微球在肿瘤组织中的分布剂量可高达正常肝组织的 5～6 倍。利用钇90核素的在病灶处的持续性近距离照射，可达到抑制肿瘤细胞生长、诱导凋亡及坏死的作用。

临床已证明，钇90树脂微球能显著提高肿瘤反应率，使患者肿瘤缩小、降期并重获肝切除术机会；显著延长肝脏无进展生存期，控制患者肝脏肿瘤进展，增加等待肝移植手术的时间。

同时，钇90树脂微球外辐射小，距离患者一米内的其他人受到的辐射量比搭乘飞机所接受的辐射量还小。对患者周围人群无需做特别防护，患者生活质量较高。

SIR-Spheres^®钇[90Y]树脂微球注射液产品图

远大医药的SIR-Spheres^®钇[90Y]树脂微球是一种用于肝脏肿瘤的选择性内部放射治疗 (SIRT) 的医疗设备。

2002年，SIR-Spheres^®钇[90Y]微球注射液获得美国食品药品管理局（FDA）以及欧洲药品管理局（EMA）批准上市，是全球唯一一款用于结直肠癌肝转移选择性内放射治疗「SIRT」的产品。

上市20年间，该产品已在全球超50个国家和地区累计治疗超12万患者，其安全性和有效性获得了广泛的临床认可，被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、英国国家健康照护专业组织（NICE）等机构发布的指南推荐治疗结直肠癌肝转移。

远大医药于2018年联合CDH Genetech Limited挥斥百亿收购了Sirtex，引进了SIR-Spheres^®钇[90Y]微球注射液。

“我们是从行业纵深，考虑到协同性和补强的收购。多半都在原来的适应症的领域做收购，这样一来我们经验足，同时也更方便快速的国产化。未来的一两年可以看到我们收购Sirtex后的消化和落地。”在收购后的采访中，远大医药行政总裁邵岩道出缘由。

正如他所说的那样，SIR-Spheres®钇[90Y]微球注射液于2020年8月获准于中国依据境外取得的临床试验数据申请上市，同年11月NMPA正式受理SIR-Spheres^®钇[90Y]微球注射液结直肠癌肝转移适应症的上市许可申请(NDA)。2021年9月，Sirtex在远大医药的协助下，依托海南自由贸易港博鳌乐城国际旅游医疗先行区的境外已上市医疗器械先行先试的政策，顺利完成了SIR-Spheres®钇[90Y]微球注射液原发性肝癌适应症的中国首例特许准入。

本次SIR-Spheres^®钇[90Y]微球注射液的获批准于中国上市，将为中国肝脏恶性肿瘤患者提供一种全新且有效的治疗方式，并提供潜在的手术切除机会，弥补结直肠癌肝转移局部治疗的空白。同时远大医药也凭借该产品，一战成名，进入商业收获期。

与树脂微球相比，玻璃微球本身含有Y-89成分，性能稳定，球化好，具有化学惰性，无毒性，经高通量中子轰击后理化性能不变。微球比重较大而容易沉积，但单位微球所带放射性活度高，所需的微球数量少，因而产生肿瘤血管的栓塞作用小，同时可降低因反流导致的异位栓塞的发生率。缺点是玻璃本身不能在体内降解，会永久留在肝脏中。

目前市面上的钇90玻璃微球以波士顿科学的TheraSphere Y90玻璃微球为主。

2021年3月，FDA 批准波士顿科学的TheraSphere Y90玻璃微球用于治疗不可切除的肝细胞癌 (HCC) 患者。

TheraSphere Y-90是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为晚期肝癌患者开辟了创新的内放射治疗。其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。

TheraSphere Y-90玻璃微球

目前，波士顿科学将钇90放射性玻璃微球技术转移至国内的纽瑞特医疗，以推动钇90微球在中国的审批和生产。

除了前面提到的公司之外，还有ABK Biomedical、BEBIG、纽瑞特医疗、埃米博创等企业也在进行这一领域的探索——

成立于2012年，是一家总部位于加拿大新斯科舍省的医疗器械公司。自成立以来，该公司一直致力于创新栓塞疗法，以治疗子宫肌瘤、高血管化肿瘤和动静脉畸形等相关病症，力求为血管瘤患者提供更好的治疗选择。

ABK Biomedical拥有Eye90微球™和Easi-Vue™ 栓塞微球两款产品。

ABK Biomedical产品介绍，图片来自官网

其中与新西兰奥克兰医院研究部合作研发的Eye90微球™是ABK Biomedical的核心产品。这是一种钇90放射栓塞装置。钇90放射栓塞是一种局部近距离放射治疗，目前用于治疗恶性肝肿瘤。

Eye90微球™采用专有的不透射线玻璃组合物，通过荧光透视、X射线、CT和锥束CT成像模式将手术可视化。并且该产品还能为肝脏肿瘤的治疗提供预后剂量测定。

目前，Eye90微球™开启了治疗肝脏肿瘤的首次人体临床研究。

值得一提的是，该公司还和密苏里大学兽医健康中心（University of Missouri Veterinary Health Center）合作，招募狗患者进行临床试验，以评估钇90放射栓塞治疗狗肝癌的有效性。

该公司于2019年4月获得F-Prime Capital 和 Varian Medical Systems 共同牵头的3000 万美元的B轮融资。

BEBIG成立于2004年，是俄罗斯第一家使用低剂量近距离放射疗法治疗癌症的微源制造商。其2020年12月获得了俄罗斯注册证书，用于生产和销售基于钇 90 的纳米结构微球，用于治疗原发性和转移性肝脏病变。获证前，该公司已被美国生物制药上市公司Rafarma Pharmaceuticals并购。

成都纽瑞特医疗科技股份有限公司，成立于2016年，由原中国核动力研究设计院院长、前国际原子能机构副总干事钱积惠研究员，原中国核动力研究设计院成都同位素应用研究所所长李茂良研究员，原四川省原子能研究院副院长蔡继鸣研究员等一批核工业系统科学家创立。

是一家集放射性药物研发、创新及产业化于一体的企业。主要从事医用同位素诊断和治疗药物的研制、生产、销售，提供放射性药物创新技术服务与科技咨询，开展放射性药物对外贸易及技术合作等。

其主要产品为放射性玻璃微球和新型放射性栓塞微球。前者采用自主开发的制球工艺，可制备出特定尺寸（20µm ~30µm）和特定成分的玻璃微球，入堆辐照后，原位生成具有特定能量的放射性核素，成为能治疗恶性肿瘤如肝癌、舌癌的放射性栓塞微球。后者采用自主研发工艺，可制备特定尺寸的、轻质无毒的新型栓塞微球，高效吸附多种放射性核素，形成恶性肿瘤靶向治疗的放射性栓塞微球药物。

该公司于2019年7月获得由波士顿科学子公司英国技术集团（BTG）、杭州睿照投资、宁波中超投资的1.16亿元B轮融资。

青岛埃米博创医疗科技有限公司，成立于2021年4月，致力于降低介入栓塞手术难度，推动肝癌患者的精准治疗。该系统可在术前为医生提供介入栓塞手术方案，术中进行实时导航、潜在操作风险实时量化分析和操作前预警。

此外，我国本土企业云克药业、科睿驰也在积极研发钇90微球产品。

中晚期恶性肿瘤往往并发骨转移。骨转移很少直接威胁病人的生命，然而顽固的癌性骨痛，却让患者难以忍受。利用放射性核素内介入法治疗骨转移瘤所导致的疼痛，是当前国内外核医学以及肿瘤治疗学的热门课题。

核素治疗重症多发性骨转移癌的首要目的就是要减轻骨痛，减少患者对麻醉药品的依赖和需要量，提高生存质量。

用放射性核素治疗骨转移癌，可追溯到50年代初期，那时有人推荐用32P、131I等标记化合物，但因制备工艺繁杂或化合物的半衰期长，本底高，始终难以应用于临床。

1990年孟昭信等科学家经过多年探索，报道了大剂量99mTc-MDP（二膦酸盐）治疗骨转移癌取得显著疗效。在此基础上，90Y-EDTMP用于临床。与大剂量99mTc-MDP的治疗比较，有效率和显效率近期而缓解期延长。

90Y与EDTMP标记后可选择性被骨摄取，血清除率快、靶组织高度浓集合，骨病灶摄取量通常可高出正常骨组织数倍以上，是临床内放射治疗骨转移瘤的理想药物。

不得不承认，海外公司对钇的研究应用走在前面，但是中国公司通过资本并购、借道“特区”等方式开启了大胆尝试，使得双方的应用得以在同一平面进行发展。

我国药品监督机构对放射性产品的监管十分严格。

按照之前的分类界定，钇90微球进入国内市场必须以放射性药品的形式进行申报。但在美国、澳大利亚、加拿大等国家，其是作为医疗器械注册上市。监管和分类体系无法兼容，导致医疗机构在进行进口申报时，无法填写其作为药品所需的药代动力学和药效学研究，故而无法获得合规批文。

然而转机出现在2018年6月。远大医药联合鼎晖投资以近百亿元的天价收购了拥有SIR-Spheres^®钇[90Y]树脂微球注射液的澳洲树脂微球的生产商Sirtex。两年后，远大医药宣布该产品完成申报，同年进入国家卫健委发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》。监管问题则通过“特许准入”的方式在海南省得到解决。2018年后，海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区先后取得了临床急需进口医疗器械和药品的审批权。也为后续钇90的引入奠定了基础条件。

新产业、新技术的发展离不开政策的支持推动。2021年6月，国家原子能机构、科技部、公安部、生态环境部、交通运输部、国家卫生健康委、国家医疗保障局、国家药品监督管理局等8部门联合发布了《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》，这是我国首个针对核技术在医疗卫生应用领域发布的纲领性文件，充分肯定了核医学在重大疾病早期诊断、微小病灶的精准清除以及合理诊疗方面具有独特的作用。

2022年1月8日，国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》正式发布，1月17日在官网上登出全文。这是在2019年版基础上，凝集目前最新证据和一线专家的推荐意见进行了更新。对于钇90微球疗法，指南在原版基础上，新增了桥接与降期治疗的用法推荐，表明国内专家对钇90微球临床价值的进一步认可。

三版指南中关于钇部分的修改变化

远大医药SIR-Spheres^®钇[90Y]微球注射液获批的消息令人鼓舞，但同时我们也要看到背后的问题。

自1974年将核药纳入药品管理以来，政策对核药产业的支持力度逐年加大。但我国核药管理体系没有完全和国际接轨，研发、申报等要求与海外要求不同。

中国同位素与辐射行业协会秘书长郭丽莉曾在采访中表示：“按照我国法规，放射免疫诊断试剂属于放射性药物，而在一些欧美国家则并不属于。药品归属的品种不一样，从开始研发到申报要求的各种文件都不同，要做的实验、评价标准也不同，在一定程度上阻碍了进出口注册和使用。再如碘-125的密封籽源在我国是按药品管理的，而美国将其按医疗器械管理。这两种方式不论哪种更严格，所属体系是不同的。一个产品做得再好，如果要和国际接轨，出口到国外，就得符合对方的体系。”

随着技术进步，核药相关诊疗业务变得日趋复杂，所涉及的品种、用量不断增加，完善相关法律法规的需求日益迫切，使法律法规更适应核药生产经营和应用的需要，做到既能够实现对放射性药品的有效监管，又能够符合生产使用等过程中的实际情况，才能推动核药快速发展。

相较于医疗器械、生物医药等赛道企业扎堆的热闹景象，我国核药企业稍显落寞。

中国核药企业盘点（根据公开信息整理）

虽有法伯新天、辐联医药、高晋生物、华益科技等核药新生力量，但这些创新型企业普遍规模比较小，研发的能力和资金支持有限。核药是高投入、高壁垒行业，需要找准发展路径，引入资本的支持。

多数企业的业务产品较为传统，产品同质化比较严重，缺乏有差异化竞争力的产品。多数企业仍在抢食存量市场，导致研发动力不足，增量没被开发。还需在政策、技术、资金、人才等多方的合力支持下，努力缩小与国际前沿的差距。

目前医药行业整体处于上升通道，必然会带动放射性药物这一细分市场的蓬勃发展。并且随着政策放宽、资本加码、人才增多、国产替代加速、PET-CT装机量提升，我国核药发展形势将会持续向好。

我们由衷地期待，能有一个个像钇90一样的科技，点亮每一个患者生命的火把，探寻人类的未知之境。

参考资料：

1.《中国首例钇[钇90]树脂微球内放射治疗肝癌呈突破性效果，国内肝癌治疗领域再添利器》

2.《远大医药全球创新型放射性药物 SIR-Spheres^®钇[钇90]微球注射液获国家药监局批准上市》

3.

4.https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/yttrium-90

5.三联生活周刊《“治愈肝癌神话”背后，钇[钇90]到底能提供多少帮助？》

6.《远大医药全球创新型放射性药物 SIR-Spheres^®钇[90Y]微球注射液获国家药监局批准上市》

7.《99Y-EDTMP治疗骨转移癌的试验及临床报告》