3D打印制药里程碑！三迭纪T20改良新药IND获批，革新药物制剂底层工艺

三月，一款名为“T20”的药物在美国获得了FDA的临床试验批准（IND），这是全球第三款进入临床申报阶段的3D打印药物产品。T20的IND获批是3D打印制药领域的一个里程碑事件，标志着3D打印制药技术日趋成熟。

全球约有三十家机构在研究3D打印制药技术，包括德国默克、美国默沙东等药企巨头。已经实现技术产业化和应用到药物产品开发的有两家公司，美国的Aprecia和中国的三迭纪（南京三迭纪医药科技有限公司，简称“三迭纪”，英文名Triastek）。

T20是基于一种全新的“3D打印制药”技术研发的505(b)(2)产品，此技术称为MED（热熔挤出沉积，Melt Extrusion Deposition），由三迭纪首创。三迭纪成立于2015年，是中国首家3D打印制药公司。MED是具有数字化属性的制药底层工艺，它让药物产品设计具有了新的思路，产品研发产生了新的范式，药品生产拥有了新的模式，有助于推进制药技术的数字化和智能化。

T20是三迭纪自主研发的全球T系列产品中的第二款，T20在美国FDA的注册申报路径是505(b)(2)，原研药为全球最畅销的抗凝血药物，从2018年起连续四年是全球小分子药物销售冠军，临床疗效包括降低非瓣膜病性房颤患者的卒中和全身性栓塞风险、预防和治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）等。

三迭纪药物产品开发高级总监刘昕博士告诉动脉网，公司之所以选择这款原研药作为改良对象，主要是看到了该药物背后确切的改良需求，通过三迭纪的MED 3D打印技术，能够为患者和药企创造新的价值。

三迭纪药物产品开发高级总监 刘昕博士

T20原研药物是一种速释片，患者需要一天服用两次。根据美国临床关键意见领袖建议，如果能够将该药一天两次的服用频率改为一天一次，则可以减轻房颤患者用药负担，提高预防深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）患者的依从性，降低血栓发生风险，从而为患者提供更好的临床用药选择。

公开信息显示，原研厂商曾多次尝试通过不同技术手段去实现“一天一次”的药物产品改良，包括应用渗透泵控释、固体分散体等技术开发一天一次的调试制剂，但其与速释制剂相比，同剂量调试制剂在人体内的相对生物利用度仅有50%到70%。原研改良的技术壁垒在于，此药物的溶解度低，伴随肠道转运至远端小肠和升结肠后，药物的渗透性也大幅降低，难以被有效吸收。低溶解度、低渗透性也就成为了开发“一天一次”改良新药的巨大挑战。

明确的改良需求，为患者和药企创造新的价值，T20原研产品顺理成章进入了三迭纪的视野。刘昕博士解释，公司全球T系列产品的立项逻辑主要基于五点考量：

其一，原研公司具有很强动力去做生命周期管理的小分子药物，即全球畅销药物；

其二，这些药物在临床上有明确的改良点，使患者获益；

其三，从技术手段上，通过3D打印技术能够优化药物的药代动力学/药效学（PK/PD）等，充分展现技术优势；

其四，留有足够的二代产品开发时间窗口；

其五，计划接触原研厂商，作为迭代产品全球销售。

简而言之，三迭纪全球T系列产品将是针对全球重磅药物开发的改良产品。通过改良为患者和药企创造新的价值，为原研产品生命周期管理带来迭代产品，从而延长药物的生命周期，提高药物的商业价值。

在T20上，三迭纪利用创新的数字化制剂开发方法和独有的程序化释药技术，优化药代动力曲线，可以使药物在正确的时间以合适的剂量递送到合适的胃肠道部位，尤其利于低溶解度、低渗透性的药物在胃肠道的吸收，为需要高难度制剂技术的药物产品开发提供了技术解决方案。

2021年，在完成了T20前期可行性研究后，三迭纪向美国FDA递交了临床试验申请前会议（PIND）申请，FDA同意，通过临床药代动力学研究与原研建立桥接关系，T20即可申报上市，大大节省了产品开发的时间和成本。三迭纪研发的T20产品原型，已经在比格犬体内得到了验证，下阶段公司将推进T20的小规模临床药代动力学研究。

弥补原研药所不足，填补原研厂商所不能，三迭纪之所以能够推出全球T系列产品，背后拥有一套完整的数字化制剂开发技术，以及制药长链条端到端的技术解决方案。

三迭纪创始人、首席执行官成森平博士解释道：围绕MED 3D打印技术，三迭纪从产品设计、产品开发、产品生产和产品供应四个维度重塑了制药长链条，开启了制剂开发与智能制药的新范式。通过全新的剂型设计，提高药物产品的有效性与安全性，再通过智能的连续化生产方式，提高药物产品的质量和供应的灵活性，无论是患者、药企、还是监管部门，都可从这项新兴技术中获益。

三迭纪创始人、首席执行官 成森平博士

具体而言，在产品设计阶段，三迭纪通过计算机设计药物剂型的三维结构，可程序化控制药物释放的时间、部位、速率及模式，实现“3R”精准控制，即药物在正确的时间（Right time），以正确的剂量（Right amount），递送到人体正确的胃肠道部位（Right location），使得药物被有效吸收。“3R”精准控制让释药方式可灵活组合，便捷实现药物复方。同一设备通过改变制剂结构设计即可实现不同释药，从而为满足各种医学和临床需求提供丰富的产品设计手段，一方面为需要高难度制剂技术的新分子药物产品开发提供了新的解决方案，另一方面可以通过改变药物代谢动力学开发更具临床价值的改良型新产品。

在产品开发阶段，三迭纪应用的是一种“剂型源于设计（3D Formulation by Design，缩写3DFbD）”的数字化开发方法，根据目标释药行为设计剂型结构和处方，变革传统的长周期试错型制剂开发方式，使制剂开发过程不再依赖于人和经验，提高产品开发的效率和成功率，降低开发时间和成本。

在产品生产阶段，MED制药专用3D打印规模化产线实现了制剂的自动化、连续化生产，与其他药物连续制造“将传统制药工序相串联”的设计不同，MED 3D打印连续化生产是“端到端”的全新工艺和数字化制药生产理念，整个MED 3D打印系统只有几步简洁工艺：称重混匀、热熔挤出、3D打印、内外包装。该产线集成了PAT监控全过程，且生产工艺参数、过程分析数据都是可量化、可监测的，这样的生产方式能够提高药物产品质量，降低生产成本，更便于法规监管。

在产品供应阶段，MED的模块化产线设计和连续化生产方式可通过柔性生产来满足不同规模的市场供应需求。不同于传统制剂技术只能增大容积（Scale-Up）来提高产量，MED可以通过调控连续化生产的时间或者自由使用产线中的模块复制（Scale-Out）来灵活控制产量，从而满足不同规模市场供应需求。比如，虽然孤儿药和重磅药对产量的需求不同，但仍然可能用MED同一产线来共线；或者同一产品根据市场阶段的不同，从增长期到平台期，都可以在同一条产线上完成样品制备。

“纵观不同行业，生产技术和生产模式都在发生很大的变化。”成森平博士说道。从整个生产制造的技术发展进程来看，最早是“减材制造”，再到工业化发展阶段的“等材制造（模具）”，直到上世纪八十年代3D打印技术问世后形成“增材制造”，各类3D打印技术如同雨后春笋般的出现，具有代表性的有光固化成型（Stereolithography，SLA）、熔融沉积成型（Fused Deposition Modeling，FDM）、选择性激光烧结（Selective Laser Sintering，SLS）、粉末黏结（Powder Binding，PB）等技术。

3D打印技术在医疗器械领域已经有了广泛的应用，但是在制药领域还是一项新兴技术。

1996年，麻省理工学院（MIT）的Michael Cima教授首次尝试用“粉末黏结”3D打印技术来制药，之后便吸引了不少机构跟进研究。但用于其他行业的市售3D打印设备却很难直接“迁移”到制药生产上，这是因为制药行业有着更严苛的要求，需要满足药品生产GMP，以及产品安全性、有效性等合规性、高质量的要求。

这也意味着三迭纪需要从设备开发、材料研究、结构制剂研究三个技术方向上全部走通。2015年，三迭纪原创了MED的底层工艺，陆续在精密出料和通量生产等多个核心技术上取得了突破，这些原创性的技术突破让新兴制药技术成功迈过实验室阶段，进入了工业应用和量产阶段。

制药产业的连续化和数字化是包括美国FDA、欧洲EMA和中国NMPA在内的各国药品监督管理部门所推进的产业改革方向。

2014年，美国FDA成立了新兴技术小组（Emerging Technology Team，ETT）来帮助审批新兴技术和产品。2015年，全球首款3D打印药物产品，基于粉末黏结3D打印技术的Spritam在美国获批。2017年，FDA发布了促进新兴技术用于制药创新的行业指南，3D打印药物是其中一个战略方向。2020年，三迭纪的MED 3D打印技术在美国FDA新兴技术小组（ETT）立项，ETT认为这是一种全新的调控释放的口服固体制剂生产手段，也高度认可这种全自动的集成PAT和反馈控制的工艺创新。2021年，中国药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了关于公开征求ICH指导原则《Q13：原料药和制剂的连续制造》意见的通知，并在此前发表综述，展望3D打印加速个性化、智能化给药时代的到来。

目前，国内制药领域具有连续化生产技术和制药数字化能力的企业很少，三迭纪是其中一家。作为新一代数字化制药技术，三迭纪MED技术或将为行业带来底层的创新变革。基于新兴技术的数字化制剂开发方法和生产过程，可为整个制药全链条带来各个环节上的“焕新升级”。

三迭纪定位为3D打印药物技术平台型公司，拥有自主研发产品和合作开发产品并行的商业模式。除了自主开发的全球T系列产品外，三迭纪基于专有的3D打印制剂技术平台，与跨国药企及国内药企合作，共同开发具有高难度制剂技术的505(b)(1)产品，以及具有高度差异化的505(b)(2)产品。目前，三迭纪已经跟多家跨国药企和国内药企达成合作，并在全球3D打印药物领域有着最完整的专利布局，其专利申请占比超20%。

谈及三迭纪的愿景与战略，公司创始人、首席执行官成森平博士表示：三迭纪的愿景是成为具有全球影响力的智能制药公司。基于这样的愿景，公司制定了三步走的发展战略，这是一个自我定义的新兴技术制药公司的发展路径。在1.0时代的技术开发期，践行知识产权驱动的战略；2.0时代是产品开发和商业拓展的时期，公司秉承“开放战略”，通过开放技术资源，和全球药企进行合作，实现新兴技术的商业化；第三步是公司的全球化时期，三迭纪将步入3.0时代，希望成为全球智能制药技术的重要提供商。

放眼全球3D打印制药领域，目前仅有两家公司成功从技术走到了产业化阶段。第一家是美国制药公司Aprecia（Spritam研发商），另一家便是三迭纪。在中国，三迭纪无愧“以企业代表行业”，从0到1开拓了一个全新的数字化制药赛道，带领底层工艺革新；在全球，三迭纪的临床管线推进处于领先位置，是全球3D打印药物领域的领跑者，有望成为该赛道商业潜力最大的一家公司。