从2019年COVID-19爆发以来，人类前所未有地将视线聚焦到了医疗领域，医疗成了我们对抗这只“黑天鹅”的有力武器，新冠检测、新冠疫苗、抗新冠药......人类从不同维度“围剿”这只黑天鹅。可时过两年有余，疫情常态化防控已经成为现实，COVID-19也经历了数次变异，仍不见终局，这是人类与病毒的一次拉锯战。
作为全球头部药企，无疑成为了这场战役的“弹药供给库”，从辉瑞（Pfizer）的抗新冠疫苗Comirnaty到默克（Merck）的抗新冠口服特效药Molnupiravir。据统计，全球2021年研发投入TOP 10药企在新冠疫情暴发之后，几乎都快速新增了针对COVID-19的相关管线与业务。其中，以辉瑞（Pfizer）为代表在新冠业务布局上异军突起，不仅开发了新冠疫苗，还研发了新冠特效药，并且针对COVID-19变异毒株也正在紧锣密鼓地开发新一代疫苗及特效药。
除了针对新冠的相关管线业务，全球TOP 10药企的目光还聚焦在哪些领域？他们又正在进行哪些创新研究？其间投入了多少人力、财力？目前进展又如何？动脉橙果局（微信号：idaifu）通过公开资料整理，分析全球TOP 10药企的研发投入资金流向，试着从中找到行业风向标的规律，以飨读者。
研发投入均超20%收入占比，罗氏豪掷161亿，阿斯利康提高62%研发预算
从2021年全球TOP 10研发投入的药企年报数据分析，罗氏（Roche）、默克（Merck）、强生（Johnson & Johnson）、百时美施贵宝（BMS）、辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）、葛兰素史克（GSK）、阿斯利康（AstraZeneca）、艾伯维（AbbVie）、礼来（Eli Lilly）在2021年的研发投入均占当年总收入的20%以上。
其中，强生（Johnson & Johnson）以938亿美元的年收入摘得2021年总收入TOP 1的桂冠，罗氏（Roche）以161亿美元的研发预算成为2021年全球十大药企研发投入的TOP 1，而阿斯利康（AstraZeneca）相较2020年提高了62%的研发支出，2021年以26%的研发收入占比成为十大药企之最，总计约97亿的研发资金更是公司前两年总支出的80%。
在2021年，十大研发投入药企总计支出约1062亿美元投入到研发生产当中，巨额的资金流入了哪些领域，最终呈现出了哪些成果？作者经过简单整理，以领域划分，发现资金流向首当其冲的便是抗新冠领域，其次便是肿瘤及神经相关疾病领域的投入正在加大，全球TOP 10药企中默克（Merck）、葛兰素史克（GSK）等在传染病领域，诺华（Novartis）、艾伯维（AbbVie）等在眼科的研究热情不减。
此外，还发现在新技术、新布局上，全球TOP 10药企存在一些平行竞争，例如罗氏（Roche）、辉瑞（Pfizer）、阿斯利康（AstraZeneca）在加大新技术小分子降解剂方面的研发力度，并且三家都针对同一靶点雌激素受体（ER）进行降解剂研发；而在新冠治疗上，几家大药厂不约而同尝试“鸡尾酒疗法”，似乎指明了未来新冠治疗的主流路径。
八家药企加入“抗疫”研发，从变异株新冠疫苗到轻重症特效药
通过公开资料整理，我们发现2021年全球研发投入资金TOP 10的药企中，有8家药企将其部分资金投入到了“抗疫”研发中，表现稍微落后的百时美施贵宝（BMS）与艾伯维（AbbVie），并非没有进行新冠相关业务布局，而是公司核心的研发资金流向并未聚焦到抗击新冠的业务上。
如，百时美施贵宝（BMS）的研究重点仍是肿瘤治疗上，在新冠业务布局上，公司2021年首次与美国洛克菲勒大学合作开发一款新冠治疗组合疗法，目前在临床Ⅱ期；艾伯维（AbbVie）则直到2022年才开始宣布和美国斯克里普斯研究所（Scripps Research）合作开发新冠抗病毒治疗方法。
1辉瑞（Pfizer）成“抗疫”最大赢家，2021年新冠疫苗收益超360亿
在新冠疫情的冲击下，辉瑞（Pfizer）作为全球十大药企，反应是最快的，旗下新冠疫苗Comirnaty在2020年12月率先获得欧盟及美国FDA紧急使用授权，这是美国首款获批使用的新冠疫苗，2021年为辉瑞（Pfizer）带来了367.81亿美元收入。
据辉瑞（Pfizer）2021年年报数据，新冠相关产品销售为公司总计带来368.57亿美元收入，占公司总营收45.34%。辉瑞（Pfizer）还在其年报中表示，接下来公司的重点仍是针对新冠进行相关产品研发。“COVID-19还未被‘消灭’，我们将用Comirnaty疫苗的不同版本对COVID-19的多种变异体进行测试，包括对奥密克戎（Omicron）进行候选疫苗测试。”
2强生（Johnson & Johnson）新冠疫苗Ad26.COV2.S面临质疑
与辉瑞的幸运不同，强生（Johnson & Johnson）的Ad26.COV2.S作为美国FDA第三款批准的新冠疫苗（第二款是Moderna的COVID-19疫苗）却面临质疑重重。
2021年2月，强生新冠疫苗Ad26.COV2.S被美国FDA获批上市，然而就在两个月后的4月13日，FDA紧急叫停了全美强生新冠疫苗接种，原因是在接种强生疫苗后有6例患者出现罕见的脑静脉窦血栓合并血小板下降（CVST），其中一例死亡。届时美国已经接种强生疫苗达723万剂，CVST发生的比例约87/100,000,000。
虽然在10天后的4月23日美国FDA重新恢复了强生新冠疫苗的使用，经过彻底的安全审查，证明该副作用发生风险极低，但也大大挫伤了美国民众对该疫苗的信心，这将对未来强生新冠疫苗的销售造成一定影响。
即便如此，Ad26.COV2.S疫苗为强生带来了可观的收益，在强生年研发投入相较2020年增加21%的背景下，由于新冠疫苗为主的相关收益增加使其研发投入占收入的比例仅增加了1%。
3阿斯利康（AstraZeneca）公开表示不从新冠疫苗中获益
在前文的研发投入资金提升比例数据中，我们可以看到阿斯利康（AstraZeneca）在2021年增加了62%的研发支出，其主要用于便是在“抗疫”和临床试验上的投入上。
阿斯利康（AstraZeneca）旗下有一款新冠疫苗Vaxzevria和一款新冠治疗药物Evusheld，为公司在2021年带来了41亿美元的销售额。其中，Vaxzevria就是众人熟知的牛津/阿斯利康（AstraZeneca）COVID-19疫苗，由英国牛津大学与阿斯利康（AstraZeneca）合作研发而来，最早于2020年12月获得英国MHRA紧急授权使用许可，欧盟于2021年1月批准该疫苗在欧盟使用，并在同年3月正式定名为Vaxzevria。
虽然阿斯利康（AstraZeneca）Vaxzevria的Ⅲ期临床数据显示，其疫苗平均有效率（保护效力为79%）不及辉瑞（Pfizer）和莫德纳（Moderna）疫苗，但是阿斯利康（AstraZeneca）是目前唯一承诺不从全球疫情牟利的疫苗开发商，也是唯一通过开放技术授权其他疫苗厂商参与生产提升产量的厂商。
据悉，由世卫组织主导的全球疫苗分配计划（COVAX）分发的疫苗中，有90%是由印度血清研究所及韩国SK生物制药代工生产的阿斯利康（AstraZeneca）疫苗。
4葛兰素史克（GSK）与赛诺菲（Sanofi）合作开发新冠疫苗
作为疫苗大厂，葛兰素史克（GSK）在新冠疫情全球爆发期间的表现不尽如人意，在强生、辉瑞（Pfizer）等同行都已经步入产品商业化阶段时，葛兰素史克（GSK）却直到2021年才开始寻求合作伙伴开始联合开发新冠疫苗产品，但这些产品也将在2022年及其之后才能达到关键里程碑了。
2020年和2021年，葛兰素史克（GSK）分别与赛诺菲（Sanofi）、Medicago两家生物制药公司达成合作，开发新冠疫苗相关产品。
与赛诺菲的合作，葛兰素史克（GSK）将提供预防疾病大流行的疫苗佐剂技术，配合赛诺菲基于重组DNA技术的S蛋白2019冠状病毒抗原，二者互补其短、各取其长，加速开发新冠重组蛋白疫苗，目前正在美国、澳大利亚、法国和英国同时开展临床研究，临床Ⅲ期数据将在2022年公布，以为疫苗上市做准备。
和Medicago的合作主要开发的是植物源性疫苗，这也是全球首个植物源性疫苗，对多种变异病毒有效，官方披露有效性为71%，注射后能够高水平地中和抗体，同时可以快速、大规模生产。在近期公布的Ⅲ期临床数据上，该疗法“显示非常强劲的免疫反应”，后续进展值得关注。
1辉瑞（Pfizer）摘得新冠疫苗、口服药FDA首批“双冠”
不仅在新冠疫苗上，辉瑞（Pfizer）在新冠治疗药物的表现上也异军突起。辉瑞（Pfizer）旗下新冠口服药物Paxlovid是美国首个获批新冠口服药，于2021年年底获得FDA批准上市，并以授权中国五家药企仿制该药。
Paxlovid是由nirmatrelvir和ritonavir两种抗病毒药物组合而成的口服抗新冠药物，辉瑞（Pfizer）正在研发下一代没有ritonavir参与的新一代Paxlovid药物，预计首次人体实验将在2022年展开。
受益于新冠疫苗Comirnaty和新冠口服药物Paxlovid，2022年可以预见辉瑞（Pfizer）仍然是最大的“赢家”。
2阿斯利康（AstraZeneca）治疗新冠“鸡尾酒疗法”已在欧美、英国上市
和辉瑞（Pfizer）一样，紧随其后，阿斯利康（AstraZeneca）也是疫苗、治疗药物双管齐下。
阿斯利康（AstraZeneca）自主研发的新冠病毒疗法Evusheld是一种“鸡尾酒疗法”，由tixagevimab（AZD8895）和cilgavimab（AZD1061）这2种单克隆抗体组成。这2种单抗均是来自新冠感染后康复期患者捐献的B细胞，由范德比尔特大学医学中心发现，并于2020年6月授权给了阿斯利康。
2021年12月，美国FDA批准了Evusheld的紧急使用授权，成为美国唯一授权用于暴露前预防新冠肺炎的抗体疗法，也是唯一通过肌肉注射的新冠肺炎抗体（150mg tixagevimab和150mg cilgavimab）。2022年3月，Evusheld已获欧盟批准上市，并获英国MHRA附条件上市许可。
3罗氏（Roche）抗新冠药物的一“惊”一“喜”
和辉瑞（Pfizer）、阿斯利康（AstraZeneca）不同，罗氏（Roche）的研发资金投入主要用于新冠治疗药物的开发上，公司分别与再生元（Regeneron Pharmaceuticals）、Atea Pharmaceuticals展开了新冠相关药物开发。
与再生元公司合作开发的抗新冠疗法Ronapreve喜讯连连，2021年获得美国FDA批准用于治疗轻中度COVID-19感染患者，后又在欧盟、印度、瑞士和加拿大在内的20多个国家获得了紧急或临时流行病使用授权。这同样是一款由casirivimab和imdevimab单抗组合的“抗体鸡尾酒疗法”，在美产品名为REGEN-COV，在其他国家为Ronapreve。
而与Atea Pharmaceuticals合作开发的新冠病毒（COVID-19）暴露后预防性口服抗病毒药物AT-527就没那么幸运，罗氏计算投入4.86亿美元研发该项目，但却在临床Ⅱ期研究失败，罗氏（Roche）目前已完全退出该药的研发。
4默克（Merck）放弃新冠口服胶囊“molnupiravir”专利费销往105个发展中国家
在新冠疫情期间，默克（Merck）公司与生物制药公司Ridgeback Biotherapeutics合作开发了一款新冠特效药Molnupiravir（莫努匹韦），并率先获得英国MHRA批准上市，在美国也通过了紧急申请使用授权（EUA）申请。不过，莫努匹韦仅适用于治疗成人轻度至中度新冠病毒感染，不适用于新冠重症患者。
值得一提的是，默克公司与联合国“药品专利池（MPP）”达成协议，疫情期间公司不会对莫努匹韦的销售收取专利费。MPP表示，将按规定把该药配送给105个发展中国家，并允许来自非洲、亚洲和中东地区的27个国家仿制生产。
5诺华（Novartis）探索新型抗新冠疗法“Ensovibep”
2021年，诺华（Novartis）联合瑞士生物制药公司Molecular Partners启动抗新冠疗法Ensovibep（MP0420）的全球多中心2/3期临床研究，探索新型DARPin蛋白疗法治疗COVID-19。Ensovibep是一种独特的三特异性DARPin蛋白疗法，具有协同靶点结合能力和较强的病毒抑制效力。
DARPin分子是由DARPin蛋白质模块构建而成，与单克隆抗体相比，DARPin分子由于具有多特异性靶点结合、支持持久活性的长半衰期、高度可扩展性生产的优势，非常适合大流行环境。
6礼来（Eli Lilly）提出抗新冠疗法新思路
在新冠疫情暴发初期，礼来（Eli Lilly）公司就提出了以治疗病毒呼吸道疾病感染的传统手段去治疗新冠，并研发了抗体治疗药物Bamlanivimab。该药能够阻止病毒附着和进入人体细胞，从而中和病毒，潜在地预防和治疗COVID-19。基于bamlanivimab，礼来（Eli Lilly）公司与君实生物的Etesevimab组合形成双抗体疗法，在2021年获得FDA紧急使用授权。
但是随着陆续有新的新冠治疗药物推出，礼来（Eli Lilly）公司逐步意识到传统治疗药物的局限性，着手推出新一代抗新冠药物Bebtelovimab，并且在近期公布的临床结果中透露，Bebtelovimab对新冠变异体奥密克戎（Omicron）仍保持活性，已于2022年2月获得FDA紧急使用授权。
新冠之外，肿瘤治疗仍是研发热点，神经及传染病领域热度升温
肿瘤治疗一直是新药研发领域永恒不变的热点，从传统的手术切割、放化疗到最新的细胞疗法、靶向治疗，层出不穷的新兴疗法，助力人类朝着“彻底治愈癌症”的目标一步步迈进。从全球研发投入TOP 10的资金流向我们也可以看到，国际头部药企对“抗癌”的热情丝毫不比“抗疫”低，TOP 10药企中就9家药企重点推进了旗下肿瘤相关管线的进度。
罗氏（Roche）、辉瑞（Pfizer）、阿斯利康（AstraZeneca）目前正在加大旗下乳腺癌相关管线的推进；强生（Johnson & Johnson）、百时美施贵宝（BMS）、艾伯维（AbbVie）正在推进骨髓瘤治疗相关管线；罗氏（Roche）、诺华（Novartis）正在推进肺癌相关药物研发；礼来（Eli Lilly）正在推进血液瘤（白血病、淋巴瘤）治疗药物“Pirtobrutinib”的临床Ⅰ/Ⅱ期。
除此之外，在2021年罗氏（Roche）、诺华（Novartis）、艾伯维（AbbVie）、礼来（Eli Lilly）都在神经科学领域进行了重点布局，其中罗氏（Roche）和礼来（Eli Lilly）针对阿兹海默症（AD）进行了管线进展更新；诺华（Novartis）、艾伯维（AbbVie）针对帕金森氏症（PD）进行了管线开发和推进。
同样我们还发现，在针对危害性极大的传染病HIV上，百时美施贵宝（BMS）和葛兰素史克（GSK）同样在2021年做了更新，我们将在《全球TOP 10药企正在做什么（下）？》中做出进一步解读。
在热门领域之外，研发投入TOP 10药企的其他资金流向还包括在眼科、罕见病、糖尿病等赛道，罗氏（Roche）表示将加大在中国的研发投入、辉瑞（Pfizer）同步开发莱姆病疫苗、百时美施贵宝（BMS）的血液稀释剂“Milvexian”Ⅱ临床表现亮眼、礼来（Eli Lilly）抗炎药“Mirikizumab”Ⅲ期临床完成即将上市，值得期待。
综上，我们可以看到，全球TOP 10药企中大多数药企的研发力度在疫情之下非减反升，相较前年，药企投入更多精力在“抗疫”“抗癌”等核心领域，并且研发重点也从饱和的新冠疫苗转向新冠药物的研发上了，而目前中国还未有自主研发上市的新冠治疗药物，面向大药企的新冠治疗仿制药物正在紧锣密鼓推进中。
疫情当前，不分国界，我们既看到了全球头部药企在为全人类的健康事业付出的努力，也看到了作为头部药企的责任与担当。每一个TOP 10都是从最初的带着一点对人类健康事业的热忱过五关斩六将走到了现在，抗击病痛不分国界，我们可以多给他们一些包容与信任。
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