11月10日，下一代CAR-T细胞疗法的晚期临床公司Lyell Immunopharma，宣布与斯丹赛生物（ICT，Innovative Cellular Therapeutics）达成合作，获得研究、开发、制造和商业化LYL273（前身为GCC19CART）除中国（含港澳台）外的全球独家权利。

根据协议，斯丹赛生物将获得4000万美元的预付款和190万股Lyell普通股，有资格获得额外的现金和股权对价，以及未来净销售额的特许权使用费。额外的现金对价包括潜在的3000万美元临床里程碑，后期监管里程碑高达1.15亿美元，商业销售里程碑高达6.75亿美元。在达到某些临床和后期监管里程碑后，额外的股权对价包括185万股Lyell普通股。潜在交易总金额约为8.6亿美元（约合人民币61.25亿元）。

LYL273正在推进具有巨大未满足需求的结直肠癌适应症，已获得FDA授予治疗mCRC（转移性结直肠癌）的快速通道资格。目前，1期临床试验正在继续招募难治性mCRC患者，以确定推荐的2期剂量。

结直肠癌（CRC）是全球癌症死亡第二大原因，约半数患者会进展为晚期结直肠癌。据世界卫生组织（WHO）数据，全球每年新增超过190万例结直肠癌患者，每年大约90万人死于结肠或直肠癌，其中转移性结直肠癌患者预后较差，5年生存率＜15%，开发新的治疗策略用于晚期结直肠癌很有必要。鸟苷酸环化酶-C（GCC）表达于胃肠上皮细胞，是治疗结直肠癌及转移性结直肠癌（mCRC）的重要靶点。目前，斯丹赛在这一靶点CAR-T上具有独家性。

LYL273是一种新型的自体GCC靶向CAR--T细胞治疗候选产品，用于治疗转移性癌症（mCRC）和其他表达GCC的癌症。资料显示，LYL273是一种慢病毒载体转导的自体CAR-T细胞治疗产品，由靶向实体瘤的GCC CAR，CD19 CAR及细胞因子组成。其通过CD19 CAR促进实体瘤CAR-T细胞的体内扩增，使CAR-T细胞向肿瘤迁移和浸润，并且增加CAR-T细胞在肿瘤微环境中的杀伤能力。

2024年，一项发布在JAMA Oncology的中国研究表明，对于接受过预治疗的转移性结直肠癌患者而言，接受GCC19CART治疗安全且可耐受。文章指出，这是作者团队所知的首次CAR-T疗法治疗难治性结直肠癌且观察到客观临床活性的研究。

数据显示，在接受任一剂量的共15例患者中，6例（40%）达到部分缓解（PR），5例为疾病稳定（SD），4例病情进展（PD），整体临床获益率（DCR）为73%。而在2x10⁶CAR-T细胞/kg剂量水平下，ORR和DCR分别提升至57.1%和100%，无进展生存期（FPS）显著高于1x10⁶低剂量水平治疗组（6.0个月vs.1.9个月），且中位总生存期（mOS）达到了26.1个月。

在美国进行的I期临床试验中，根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1，使用LYL273治疗难治性mCRC的患者达到了67%的总体反应率和83%的疾病控制率（完全和部分反应加稳定疾病），在迄今为止研究的最高剂量水平下具有可管理的安全性。

今年8月，LYL273完成用于三线或以上的复发/难治转移性结直肠癌(R/R mCRC)患者的美国I期临床试验关键剂量爬坡试验。在1x10⁶与2x10⁶CAR-T细胞/kg的两个剂量组中，均未观察到3级或以上细胞因子释放综合征（CRS）。尤其，LYL273在高剂量水平下具有良好的安全性和有效性：在2x10⁶CAR-T细胞/kg剂量水平下，5名已经评估疗效的患者中有4名（80%）达到客观缓解，中位缓解持续时间（mDoR）为6.9个月。

CAR-T技术治疗实体瘤需要解决四个关键问题：CAR-T细胞迁移（trafficking）与浸润（inflitration）、CART细胞在体内扩增受限（amplification）、有限的杀伤能力以及T细胞耗竭难以在体内维持（persistence）。

LYL273（GCC19CART）源于斯丹赛自主研发的针对实体瘤CoupledCAR^®平台。该平台使用双重CAR方法来刺激免疫系统，促进CAR-T细胞扩增；增强了与肿瘤细胞迁移相关的基因表达，改善了CAR-T细胞向肿瘤迁移和浸润受到抑制的困境；增强CAR-T细胞在肿瘤微环境中的杀伤能力；进入实体瘤后，CoupledCAR可刺激机体产生、募集更多的免疫细胞产生更有效和持久的反应。

斯丹赛创始人肖磊博士在接受动脉网此前采访时提到，“尽管CAR-T仅能识别占细胞抗原总数不到20%的细胞表面抗原，但根据血液肿瘤的经验，一种血液肿瘤只需要一个细胞表面抗原就能够靶向和治疗。所以原则上讲，只需要一个有效的实体瘤的靶点就可以用于治疗一种实体瘤。细胞表面抗原应该能够找到相当多个合适的实体瘤靶点。例如，我们找到了治疗肠癌的靶点GUCY2C，以及治疗甲状腺癌的靶点TSHR。因此难以识别细胞内抗原不应该成为CAR-T不能够治疗实体瘤的原因，更不该解读为CAR-T比TCR-T或TIL技术有效性可能更差。实际上，三个技术平台如果都能找到合适的靶点，接下来将要面对同样的问题，如抑制性肿瘤微环境。CAR-T一定会因为其简单易操作，更快地发展改进，最终胜出。”

目前，斯丹赛已将CoupledCAR^®平台扩展至其他实体瘤产品线，如治疗前列腺癌的产品PAPCAR-T，数据显示出明显的临床活性；以及卵巢癌、甲状腺癌等临床需求巨大的实体瘤。

2009年，肖磊博士创立了斯丹赛，并从2016年初全职担任公司CEO。2005年，肖磊博士回国后，在中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所担任PI。此前，他获得了德国慕尼黑大学博士学位，随后在约翰霍普金斯大学从事博士后研究，在胚胎/诱导多能干细胞，细胞疗法和基因编辑领域有着20余年的经验。

作为国内早期入局的CAR-T Biotech，斯丹赛曾获多家医疗领域资本支持，并在全球范围内拥有百余项全球专利及专利申请。2016年完成鼎晖创投和健桥资本投资的A轮融资；2017年底，斯丹赛完成了包括火山石资本、高特佳投资、软银中国等的1.8亿元B轮融资；2019年完成领航新界领投的B+轮融资；2021年达成超4000万美元C轮融资，由鼎晖VGC领投、多家投资机构跟投。

从交易细节来看，“现金+股权对价”具有鲜明的合作属性。对于斯丹赛而言，此次交易更重要的是GCC19CART出海价值，并将向全球生物医药领域展示与验证其实体瘤平台CoupledCAR^®。

对于Lyell而言，LYL273交易完成将加强其实体瘤管线布局。

Lyell是个“不差钱”的海外买家。公告指出，Lyell当前预计2025年的净现金使用量将在1.55亿美元至1.6亿美元之间，不包括交易的4000万美元预付款，低于其之前1.75亿美元至1.85亿美元的净现金用途指导。交易完成后，Lyell预计其现金将足以供应其大型B细胞淋巴瘤患者临床项目的数据和进展更新，以及LYL273一期临床试验的额外临床数据，为直至2027年的运营提供资金。

Lyell创立于2018年，总部位于美国加州旧金山，聚焦克服癌症免疫疗法中的T细胞衰竭，致力于开发针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者的下一代CAR-T细胞疗法产品。

早期，Lyell同步推进CAR-T、TCR-T与TIL三大T细胞疗法。2019年与GSK达成协议，就靶向NY-ESO-1合作开发针对实体瘤的TCR-T管线。核心管线包括CAR-T疗法LYL797、TIL疗法LYL845，TCR-T疗法NY-ESO-1C239。

但在2024年6月，基于其专有的Gen-R技术平台开发的核心产品LYL797（ROR1靶向CAR-T）在三阴乳腺癌的I期临床中发生了1例死亡事件。患者在第41天出现5级呼吸衰竭后死亡；22%的患者出现肺炎相关的剂量限制毒性，最常见的严重程度为3级或更高。虽然FDA并未即刻叫停临床试验，但Lyell在四个月后全面停止了LYL797的临床开发，同时放弃了LYL845在内的所有TIL项目。

而后，Lyell迅速进行了战略调整——推进其自有平台早期管线的同时，通过收购与授权合作丰富临床阶段管线。自有平台方面，以LYL797为基础开发的下一代ROR1 CAR-T疗法LYL119，结合四项新型重编程技术。临床前研究表明，LYL119具有提供有效而持久作用的潜力，正在推进至一项针对ROR1实体瘤患者的I期临床试验。

2024年10月，Lyell收购了ImmPACT Bio，支付3000万美元的预付款和3750万股Lyell普通股，获得当前进展最快的临床管线LYL314。这是一款下一代双靶向CD19/CD20 CAR-T细胞疗法，已获得用于治疗三线或三线以上复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的快速通道资格认定，预计在年底更新PiNACLE试验进度，2027年提交BLA。今年4月，LYL314已获得FDA的再生医学先进疗法（RMAT）认定，用于治疗接受过两种或两种以上既往治疗后复发或难治性LBCL的成年患者。

资本背景上，Lyell与中国链接紧密，并拥有着同样“不差钱”的产业端资源。2021年6月17日，Lyell在纳斯达克上市。主要股东包括ARCH Venture Partners、GSK、Foresite Capital、Gemini Investments、Milky Way Investments；药明康德、高瓴、红杉中国均为其股东。

Lyell创始人Richard D.Klausner从事过近30年的过继性细胞疗法研究，是美国国家科学院、美国艺术与科学院、美国国家医学院院士，曾任美国国家癌症研究所第十一任所长、盖茨基金会全球健康执行董事。作为医疗健康领域的连续创业者，他曾是illumina前高级副总裁、首席医疗官和首席机会官，参与创立与管理Juno Therapeutics、GRAIL、Sonoma Bio、LifeMine Therapeutics等多家明星Biotech。

2021年红杉全球医疗健康产业峰会上，Richard D.Klausner院士在与红杉资本全球执行合伙人沈南鹏的对谈中提到：“在过去的5年里，不管是人员质量还是创新性上，中国的生物科技行业的成长令人印象深刻。生物科技行业需要从科技行业来吸取经验——我们正在看到，生物技术领域的一流企业都是平台型公司。不是惯常说的合同外包加工或技术工具公司，而是像Moderna这样具有拓展性、可以生产“APP”，甚至是生物科技领域里供普通消费者使用的“杀手级应用程序（killer apps）”。 我认为我们将会看到一批比想象中更雄心勃勃、善于扩张的生物科技公司，他们将不再仅仅是凭借着一款好的产品从而迅速‘卖身’给大型制药企业，而是更会和科技企业一样崛起。 ”

对于斯丹赛而言，现在就是这个崛起时刻。