AI+超级分子胶，这家药企覆盖10余个FIC靶标

2022年3月3日，宇耀生物拿到了自己的第一个临床批件。其自主研发的新一代EP4受体小分子拮抗剂YY001，正式进入临床阶段。

 宇耀生物“YY001片”获临床试验默示许可

宇耀生物创始人周文波博士表示，相较于其他处于各临床研究阶段的竞品，YY001的临床前研究数据显示，靶点活性提高了5-10倍，口服生物利用度提高了2倍，体内血药浓度提高了4倍；此外，YY001在结直肠癌、胃癌和前列腺癌等晚期实体肿瘤中表现出显著的抗肿瘤作用，并且在和PD-1抗体联用时显著增强治疗效果，有望使PD-1抗体治疗不敏感的“冷”肿瘤转化为敏感的“热”肿瘤，为晚期实体瘤的治疗提供新的策略。

目前EP4靶点全球尚无同类药物上市，YY001是宇耀生物第一个冲击First-in-Class的重磅新药。

包括YY001在内，宇耀生物目前的产品管线覆盖了EP4、STAT3、Pan-Ras等10余个First-in-Class靶标。在看过了内卷之后，宇耀生物的选择，代表了新一代制药人从“仿创”到“首创”的概念升级。

宇耀生物的创始人周文波博士是华东师范大学的药物化学博士。读博期间，他带领团队将2款新药从最初的靶点选择一直推进到了PCC阶段（临床前候选化合物），其中1款就是刚刚获批IND的YY001。

“我们希望能够将科研成果转化为对社会有益的能够实际使用的产品；同时我们不希望跟在别人后面，而是希望做更多First-in-Class原研创新药。”怀揣着这样的愿景，周文波联合自己的导师共同创立了宇耀生物，并带领公司先后斩获第七届“创青春”中国青年创新创业大赛金奖（上海市唯一）、第六届“互联网+”大学生创新创业大赛金奖、全国第一届博士后创新创业大赛金奖、2021年“临港杯”创青春上海青年创新创业大赛金奖、2021“海聚英才”创新创业大赛全球总决赛优胜奖等荣誉。

而他本人一直坚持从事科学研究和新药研发工作，作为项目负责人领导宇耀生物两个First-in-Class项目进入临床Ⅰ期，并在药物化学顶级期刊JMC、EJMC发表多篇一作论文，曾获上海市青年创业英才、闵行区创业英才等人才称号。

经过2年多的潜心发展，宇耀生物的核心研发团队共有博士和硕士员工30余名，在分子和细胞生物学、肿瘤机理研究经验、药物代谢与安全评价、药物设计及药物合成、AI+生物医药交叉学科等领域拥有丰富的经验。公司已申请发明专利13余项和PCT专利4项，部分专利的覆盖范围延伸到欧、美、日、澳、加等国家与地区，为日后的全球化发展打下了基础。

如今，宇耀生物已经正式入驻上海市南部科创中心闵行区吴泾镇温度科技园，拥有5000余平的办公和研发实验室。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，中国新发病例和死亡人数均为全球第一，已经成为了名副其实的“癌症大国”。

癌症治疗迫在眉睫，我国医药企业也早早入局耕耘。根据《中华肿瘤杂志》发布的研究报告，2020年共有722项肿瘤药物临床试验在中国注册，年增长率为52.3%，占同期全部药物临床试验的28.3%。其中由国内制药企业发起603项（83.5%），国际多中心试验105项（14.5%），Ⅰ期临床试验所占比例（44.5%）最高。

但在抗肿瘤药物研发的繁荣背后，也隐藏着我国肿瘤临床试验扎堆、产品重复度高的现状。

周文波博士认为，内卷的背后其实是热门靶点的扎堆。由于新靶点研发难度大，投入大、风险高、所以很多企业不愿意或者没有能力做新靶点，所以纷纷集中在确定性高的几个热门靶点，造成了资源的浪费。

“我们始终坚持从源头创新，寻找新靶点，做真正的原研药。”周文波博士表示，宇耀生物的差异化就在于新靶点的发现能力。过去10余年创始团队一直致力于新靶点和疾病之间的机制和转化研究，很多靶标和内源性配体甚至是由团队内部科学家发现并命名的。这为如今宇耀生物针对这些靶点的系统药物开发提供了原始积累。

除了肿瘤，宇耀生物也在积极拓展适应症范围，布局代谢性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等疾病领域

基于科学家背景团队的研发实力，以及对原创靶点的追求，宇耀生物依靠其主要的两大技术平台，产品管线覆盖了EP4、STAT3和Pan-Ras等在内的10余个全球首创First-in-Class靶标。

多数疾病的产生和发展都与蛋白的异常表达或聚集有关。针对该类病理机制，传统的药物研发思路是开发各类小分子或蛋白类的抑制剂，通过占据和阻断靶标蛋白的活性作用位点，抑制蛋白的功能活性。此类研发策略需要靶标蛋白具有明确的“可成药性”的活性口袋或结合位点，然而大约80%的蛋白质不具备上述活性结合区域，因此被认为是”不可成药”的。

分子胶（molecular glues）是一类能够诱导或稳定蛋白质间相互作用的小分子化合物，通过泛素-蛋白酶体途径介导靶蛋白降解，为靶向这些传统上被认为不可成药的蛋白带来了新的机会。

在已经获批的药物中，免疫调节剂（IMiDs）、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等是典型的分子胶。值得注意的是，1954年上市的沙利度胺，最初作为镇静药被广泛应用于孕妇，后因导致新生儿严重畸形而被撤市。直到2010年，科学家才弄清楚沙利度胺的具体作用机制，发现沙利度胺通过与CRBN蛋白结合，并与DDB1和Cul4A 、ROC1形成E3泛素连接酶复合物，诱导目标蛋白降解。

但沙利度胺与CRBN蛋白的结合同时会竞争MEIS2与DDB1-CRBN复合体之间的结合，导致MEIS2半衰期延长。MEIS2作为转录因子在人体发育过程中发挥着重要作用，这也解释了沙利度胺导致新生儿畸形的原因。

宇耀生物吸取历史的教训，研发了超级分子胶平台，聚焦“非CRBN”型降解型分子胶，并且与现有分子胶药物实现差异化。

首先，基于超级分子胶平台开发的药物不局限于传统E3连接酶的限制，利用分子胶使蛋白-蛋白相互作用形成三元复合体，可以用于任意难成药靶点。其次，超级分子胶主要通过招募伴侣蛋白、支架蛋白等抑制目标靶点的undruggable surface，这种抑制效果更全面、高效，且不易耐药。最后，从分子设计角度来看，宇耀生物对超级分子胶进行模块化设计，分子胶有两个模块有机组合形成，一部分用于结合靶点蛋白，另一部分用于结合伴侣蛋白。

 宇耀生物超级分子胶平台

宇耀生物超级分子胶一方面可以把技术大规模扩展到更多难成药靶点蛋白，另一方面也可以做到靶器官给药，对特定疾病尤其是肿瘤做到超精准治疗。

目前公司已有多条针对难成药靶点超级分子胶管线，靶向KRAS、雌激素受体突变体、雄激素受体突变体（AR-V7）的全新机制分子胶项目正在开展中。例如，开发的RAS分子胶，可以靶向所有RAS突变（包含KRAS、HRAS、NRAS），并且临床前数据表明宇耀生物RAS分子胶可显著克服现有G12C抑制剂耐药。机制上，RAS分子胶仅特异性靶向结合GTP的活化态RAS，对于非活化态RAS无明显抑制。

宇耀生物AI药物发现团队拥有10余年的计算机辅助药物设计CADD经验。公司AI平台具有的CpiFormer框架，融合了拆分并重写的AlphaFold2项目作为蛋白质编码器（PEnc）来提供蛋白质结构信息，与3D Transformer block编码的小分子信息组成双通道深度神经网络，打造了一个大规模并行的、“off-the-shelf”的、端到端的蛋白质-小分子互相作用（CPI）预测平台，可在一周之内完成千万级别的小分子初步筛选工作，也可对蛋白质-小分子复合物的结构进行准确预测，精确预测小分子对于蛋白质结构和功能的改变。

深度神经网路CPI预测平台

在EP4受体拮抗剂YY001项目中，宇耀生物通过AI药物虚拟筛选得到两个全新母核结构，衍生得到的待评估化合物中有30多个在活性上优于竞品10倍以上。该项目目前已进入临床Ⅰ期临床阶段，相关专利也已在全球范围内得到授权。

另一个STAT3抑制剂项目，宇耀生物通过AI对STAT3靶点蛋白和小分子复合物进行了精准预测，并建立独有筛选体系，发现了全球首个皮摩尔（pM）的STAT3选择性小分子抑制剂，成为该靶点自发现40多年来的小分子抑制剂研究新突破，目前该产品即将在中国和美国正式递交IND。

以超级分子胶技术平台和AI药物辅助开发平台为主，以及其它核心技术互为补充，宇耀生物快速建立了数10条全球首创产品管线，核心产品有1项进入临床1期，2个中美临床批件。

目前宇耀生物已经和五六家国内双一流高校和科研机构签订了合作协议，共同推进新靶点及药物的研发。此外公司已和中山大学、浙江大学第一附属医院、瑞金医院、湘雅医院等国内数十家三甲医院建立了合作关系，开展相关临床转化研究，随着公司后续原创产品管线的增多，合作规模将进一步扩大。

据悉，公司已经完成了数千万元的天使轮融资，正计划开展新一轮pre-A轮融资，该笔融资将用于推进临床试验及更多产品进入临床阶段。

谈到未来规划，周文波博士表示，计划以每年2个中美临床批件的速度推进后续产品管线的研发，并且希望能够在5年内，实现产品和公司同步上市。