专注打造原创ASO药物开发平台，思合基因产品向IND迈进

随着Spinraza（诺西纳生钠）的获批和进入国家医保目录，反义寡核苷酸药物（ASO，Antisense Oligonucleotide）逐渐进入公众视野。

这款用于治疗SMA的靶向治疗药物给医生提供更精准武器的同时，也给患者带来了更多希望。同时，ASO药物也因其庞大市场空间及其发展潜力，成为全球资本市场关注的对象，国际制药巨头和创新生物技术公司纷纷布局。ASO药物因其具有覆盖疾病广、研发速度快、灵活性高等特点，成为炙手可热的领域。

思合基因也成为国内第一批进军ASO领域的创新公司，这家公司拥有研发与转化经验丰富的运营团队，旨在立足中国、服务全球（In China，for Global），采用Hub-and-Spoke等多种开放合作方式，专注打造全球原创ASO药物孵化平台，推进寡核酸药物全产业链的健康发展。

目前，思合基因已经获得来自国际知名投资机构和玉资本（MSA）的天使轮投资。

创始团队的凝聚，起源于一场报告。

2020年在兰州大学，王海盛博士分享了其对寡核酸药物研发领域的开发现状与机会的思考，报告引起了兰大校友、擅长化学修饰和递送的王晓磊博士的关注。在共同兴趣的巨大引力下，很快围绕ASO发展的碰撞又聚集了从事靶点序列筛选的党云琨博士和ASO机制研究的赖凡博士。

细数ASO领域的全球发展趋势和国内发展机会，四位伙伴满怀激情、夜不能寐、相见恨晚，经过数天的彻夜长谈，四位拥有科学家背景的创始人决定创建一家立足中国、开发全球原创反义寡核酸药物的公司。

王海盛博士表示：“从目前未满足的临床需求出发，加之国内在反义寡核酸药物开发领域的缺失，我们觉得现在正是合适的时机去做这个事。而且我们四个人的专业知识以及经验都是互补的，我的专业领域在药物化学和研发管理方面，另外三位联合创始人在靶点筛选、序列设计、机制验证、生物信息学、修饰递送等方面都有相当丰富的经验，我们能从化学修饰、生物学序列设计筛选等方面完整地组成一个强大的反义寡核酸药物研发团队。”

随后不久，思合基因（北京）生物科技有限公司（以下简称思合基因）正式成立于北京市贝伦产业园，定位为聚焦全球原创反义寡核酸（ASO）药物开发的biotech公司。

王海盛博士出任思合基因创始人兼董事长、CEO。王海盛博士毕业于北京大学药学院，博士期间师从中国核酸药物开发泰斗张礼和院士，很早就进入了寡核酸药物的研究领域，多年来持续关注着寡核酸药物开发和核心技术进展。

长期的产业积淀也使王海盛博士对在中国做创新研发有了自己的洞见：“其实很多时候做创业也是在做取舍，并不是你不知道这事该怎么做，而是现实情况你能不能做。你要在能做和该做的中间找一个平衡，通过整合资源去做自己想做的。”

如何整合资源？既需要深刻地理解中国医药市场的环境，又需要对技术创新和临床需求有清晰的认识，同时还需要平衡公司的现金流和可持续发展等。

王海盛博士15年创新药物研发经验，以及为国内外知名药企战略管理和商务合作经历、以及在哈药集团、扬子江药业、百济神州、保诺科技从事管理工作的经验，都化为内力注入了思合基因，助力企业走稳产业化的每一步。

寡核酸药物是继小分子为代表的化药和以单抗为代表的生物药之后的第三代药物，以人类基因组序列为目标，拓展可成药靶点，治疗难治性疾病。

全球获批上市的第一款寡核苷酸药物Fomivirsen，是由全球ASO药物领军企业Ionis Pharmaceuticals和诺华合作研发，主要用于治疗艾滋病(AIDS)病人并发的巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎。

近十年来，越来越多的寡核酸药物相继获批，到目前为止，全球上市的寡核酸药物已有15款，现在寡核酸药物研发领域仍然以ASO和siRNA两条路径为主，已批准的15款核酸药物中9款是ASO药物，ASO药物占了大半江山。其中，已上市批准的ASO药物中有5个为Ionis Pharmaceuticals研发，3个由Sarepta研发，1个由日本Nippon Shinyaku公司研发，还有100多个ASO药物已经进入临床阶段。

其中，Ionis创立于1989年，是全球反义核酸药物研究和开发的领头羊，基于自身专有的配体共轭反义技术LICA，Ionis建立了丰富的首创药物和最佳药物的研发管线，在研药物适应症覆盖心血管、代谢、神经、呼吸系统、眼科、癌症、传染病等诸多领域。

思合基因的联合创始人、CSO赖凡博士曾是Ionis的资深科学家，对ASO药物的设计和作用机制有着深刻的理解和丰富的经验。2020年赖凡博士以通讯作者身份在Molecular Cell上发表了他对ASO作用机制的新发现，第一次把细胞核内单链核酸ASO的剪切与转录终止联系在一起，并提出了其分子作用的机理。

这一发现可以更好的设计和开发以单链反义核酸ASO为基础的RNA药物，奠定了ASO在细胞核内作用的分子生物学基础。由此，ASO药物的研发进入了新的阶段。思合基因在此基础上，结合党云琨博士的生物信息学和王晓磊博士的化学修饰与递送设计经验，能够加快ASO药物的设计和筛选，节省研发的时间，更早的进入临床研究阶段。

参考文献：Lai F,et al.Mol Cell.2020 Mar 5;77(5):1032-1043.e4.

虽然目前来说，寡核酸药物仍然售价昂贵，其中一个原因是因为目前上市的产品主要适应症为罕见病，针对的患者群体数量有限，寡核酸药物销售额还未出现爆发式增长，但是随着更广泛的适应症药物开发取得进展，寡核酸的市场潜力巨大。诺华、默沙东、辉瑞等多家制药巨头在该领域进行了重要的布局。

思合基因甫一诞生，就构建了自主创新的序列筛选、化学修饰和递送系统等反义寡核酸药物开发的核心技术平台，聚焦代谢、中枢神经系统、肿瘤和病毒等多领域ASO药物开发，旨在为患者带来治愈希望。

针对寡核酸药物开发现存有效靶点筛选效率低（脱靶效应）、化学修饰局限（核酸酶降解、 免疫毒性）、递送组织受限（仅能靶向肝脏）等技术难点，思合基因成功构建自主知识产权的 SicaGene全球原创寡核酸药物开发平台，包括SicaScreen寡核酸序列设计及高通量筛选平台、SicaChemistry寡核酸药物创新组合修饰平台、SicaDelivery寡核酸药创新递送平台（肝脏等多组织递送）。

SicaScreen高效筛选系统基于机器学习，高效构建丰富的靶基因序列筛选库。其筛选效率与传统方式相比有大幅提升；降低非靶向结合，可靶向传统不可成药靶点，提高特异性；可应用于ASO和siRNA等寡核酸药物靶点筛选；思合基因成功构建了ASO药物开发体内外活性和脱靶评估体系，包括适用于ASO药物开发的定制动物模型；公司拥有高效稳定的反义寡核酸序列合成能力。 

SicaChemistry创新组合修饰平台对碱基和核糖进行组合修饰，目前已完成多个位点核糖和碱基组合修饰，且已提交2项核苷单体发明专利申请。创新的修饰方法能一定程度上提升药物结合效力和稳定性，降低脱靶，降低给药剂量和频率。

在谈到SicaChemistry的时候，王海盛博士专门提到：“一方面要提高核糖的耐受性，另一方面要提高碱基配对的亲和性，然后还要考虑到细胞毒性，所以修饰的时候我们采用这种组合修饰的方式来提高它的活性，降低它的毒性。”

SicaDelivery创新递送系统：思合基因的逐级递送系统可提升肝脏核靶向效率，调控剪切恢复蛋白表达和Rnase H1依赖的沉默效率提升，胞外稳定性和胞内释放效率方面均有显著提升。思合将通过合成全新递送化合物的方式，通过偶联多类型组织特异性配体，靶向CNS、肌肉和肿瘤等肝外组织，提升结合亲和力，降低给药剂量和频率、脱靶效应，实现局部和系统给药。

除此之外，思合基因还致力于构建DSAI全球原创寡核酸药物开发系统，以持续创新驱动全球原创反义寡核酸药物的高效开发，将依托自主创新的SicaScreen高效筛选系统、SicaChemistry创新组合修饰平台、SicaDelivery创新递送系统，高效筛选成药靶点，聚焦调控剪切和沉默等多种机制的ASO药物开发，提升ASO药物的开发效率，最终实现低成本模式化的寡核酸药物生产。

思合基因正在利用DSAI全球原创反义寡核酸药物开发系统，开发沉默、调控剪切等机制药物，聚焦于中枢神经、遗传、代谢、心脑血管、肿瘤和罕见病等难治性疾病的药物开发，致力于开发全球原创的寡核酸药物。

尽管思合基因刚刚成立半年，还是一家非常年轻的公司，但据王海盛博士介绍，利用公司自主创新的寡核酸药物开发平台，公司最快的项目将在2024年提交IND，并且计划中美双报，而且在项目合作上也是一个开放的态度，希望与更多优秀的药企等机构取得合作。

关于思合基因未来的规划，王海盛博士表示：“到后期，思合基因还会将寡核酸药物的开发拓展到CNS等存在未满足临床需求的其他适应症上，其中一些产品管线可与合作伙伴进行后期的临床开发。”对现在还处于早期起步阶段的思合基因而言，主要重心仍然放在核心技术平台的优化和领先产品管线的推进，之后有新的进展或者药物进入临床阶段，期望与国内外的生物医药企业建立多维度的合作。

王海盛博士引用反义寡核酸之父Paul Zamecnik 的名言：“As long as you can be competitive, you might as well do what you like.（只要你能有竞争力，你就可以做你喜欢的事情。）” 希望思合基因能够专注于自己擅长的部分，以差异化的创新驱动公司的成长。