超15年纳米抗体研发经验，这家企业差异化布局GPCR赛道

作为抗体药物的潜力赛道，纳米抗体是目前已知的可结合抗原的最小抗体，具有人源化简单、亲和力高、稳定性高、免疫原性低、穿透力强、可溶性好等优势，逐渐从科研界的研究转向工业界，得到许多创新企业的关注和青睐。

1989年比利时科学家首次发现纳米抗体，2018年全球首个纳米抗体Caplacizumab在欧盟获批上市，国内康宁杰瑞、传奇生物、普瑞金生物、晶准生物等纳米抗体创新企业正在该赛道寻求突破，在分子形式、靶点选择、适应症选择、商业模式等方面呈现出不同的布局特征。

南京晶准生物科技有限公司（以下简称“晶准生物”）是一家创新技术平台型的生物科技公司，聚焦全新靶点的纳米抗体研发，总部位于南京，并在都柏林、北京和上海有合作研发单位。

晶准生物的技术平台以高活性抗原制备、抗体筛选和活性测试、结构解析、抗体工程和靶向递送系统开发为五大核心技术板块，以靶向GPCR等差异化靶点的纳米抗体的开发与改造为主要特色。

GPCR(G Protein-Coupled Receptor)，即G蛋白偶联受体，由七个α螺旋跨膜结构域组成，是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族，在人体内分布广泛，功能复杂，因此与多种疾病的发生和进展过程有所关联，涉及癌症、炎症、心血管/代谢疾病、艾滋病、偏头痛等疾病领域。

GPCR是生物医药领域的黄金靶点家族，总共有800多个，其中400多个被预测为可成药靶点。“以GPCR为靶点的药物约占已上市药物总数的近30%，年销售总额约2千亿美元。”晶准生物联合创始人兼CEO谈静泉认为GPCR靶点药物具有广阔的发展前景。

但目前靶向GPCR并且获批的药物主要是小分子药物，约占已被FDA批准上市的GPCR药物中的90%。

由于不同GPCR的结构相似性高（亚家族相似度更高），所以小分子药物存在选择性问题，会导致严重的中枢神经副作用和心血管副作用。相比于小分子药物，抗体药物的选择性更好，而且更适合GPCR这种在细胞膜表面的天然受体。

但目前只有两种靶向GPCR的抗体药物获批。一个是日本协和发酵麒麟株式会社研发的Mogamulizumab，这是第一个获批上市靶向GPCR的单抗类药物；另一个是安进和诺华合作开发的单克隆抗体Erenumab。

谈静泉认为目前上市GPCR抗体药物罕见的主要原因是历史和技术壁垒问题。他介绍说，一方面GPCR的小分子研发历史非常悠久，所以数量上远超抗体是正常的。另一方面，GPCR抗体研发比GPCR小分子开发要难得多，存在不少卡脖子的技术门槛。

现在，谈静泉决定向GPCR抗体药物发起挑战，他选择了纳米抗体这种独特的抗体形态。很多人认为纳米抗体是单抗的替代品，但谈静泉认为纳米抗体是独成一类的特殊抗体，它和传统意义上的单抗其实本质上是两种有着不同特色的分子。和普通抗体相比，纳米抗体具有分子量小，结构简单，易于进行改造，抗原特异性好，组织穿透力强，稳定性高等优势，在疾病的诊断及治疗方面有广阔的应用前景。

纳米抗体的这些特性造就了它在靶向GPCR的药物开发中具备多重优势。首先纳米抗体具有抗原表位多样性，可能靶向一些隐藏的抗原表位，而这些表位通常与GPCR的活性调控相关，所以可能通过纳米抗体对这些靶点进行复杂调控。其次，纳米抗体是小型单链分子，整体结构非常稳定，易于后续工程改造，所以更容易在这方面实现模块化的研发方式。

因此基于多年对纳米抗体和GPCR的研究，谈静泉联合创立了晶准生物，选择利用纳米抗体来攻破GPCR抗体药物研发的难点，并打造成了晶准生物全新的纳米抗体研发平台。

谈静泉是爱尔兰圣三一学院的生物化学博士和博士后，曾跟随导师Martin Caffrey教授（皇家科学院院士，LCP技术发明人）做膜蛋白的结构和功能研究，有近20年的蛋白结构和功能研究经验（GPCR、离子通道等药靶）。在这个过程中谈静泉接触到了纳米抗体，此后他便一直专注纳米抗体研究，积累了15年以上纳米抗体研究经验。

回国后，谈静泉曾上海睿智负责结构生物学部门的工作，还曾担任佰翱得的膜蛋白和抗体事务部的高级总监。在这些工作期间，他与海外知名药企和生物技术公司，合作进行了多项药物早期研发项目

“虽然我是做GPCR和纳米抗体出身，但是仅靠这方面的技术和认知不足以打造一个创新性的技术平台，我还需要拥有来自其它研究领域的人才。”

联合创始人俞洋博士是美国凯斯西储大学的生物化学博士和博士后，现在是中国科学院生物物理研究所的研究员/博导，积累了20年以上RNA生物学和表观遗传学研究经验，对药物靶点有着深厚的积累，并且十分擅长平台技术创新。

同时，为了保证研发管线能从分子筛选阶段走向IND，晶准生物近期还分别引进了药物学和商务拓展VP。前者积累了近20年生物学、药学和各类疾病模型的理论与转化研究经验，尤其是近15年GPCR靶点家族的研究经验。而后者则为企业带来了海内外的广泛合作资源。

为了将纳米抗体应用到更广泛的领域，晶准生物搭建了三大技术平台，分别适用于不同应用场景。

NB modulator技术平台主要针对GPCR家族，利用纳米抗体完成复杂的调控功能。基于该技术平台，晶准生物已在癌症、代谢疾病、自身免疫疾病方面构建了管线。不仅如此，它也是其它技术平台的核心和基础。

NB-degrader技术平台针对不可成药靶点进行开拓性的探索研究，利用纳米抗体介导靶点降解。利用该技术平台，晶准生物能够将靶向不可成药药靶的高特异性纳米抗体，通过结构灵活的Linker与泛素化系统连接在一起，从而开发出类似于小分子PROTAC的大分子降解剂。

NB-missile技术平台则聚焦开发通用的药物递送工具。药物递送工具的开发一直是药物研发过程中极为重要的一环，很多工具的创新（比如LNP等）给现代药物带来了巨大的突破。但是，没有任何递送工具是完美的，晶准生物希望能够通过将纳米抗体和特定工具（或者药物分子本身）进行偶联，在更好的靶向性方面实现突破。

谈静泉表示：“在以上几个方面，我们都已经开始和药企建立了合作关系。未来我们希望有更多的同行者，能让投资人认识到我们整个技术平台的价值，以及它未来的发展潜力。”