首个使用微生理系统数据提交的IND，器官芯片赛道再次被点燃，Hesperos做对了什么？

器官芯片行业迎来里程碑事件。FDA于近日批准了全球首个基于“器官芯片”研究获得临床前数据的新药（NCT04658472）进入临床试验。

NCT04658472新药实验由赛诺菲和器官芯片公司Hesperos合作进行，用于治疗两种罕见的自身免疫性脱髓鞘神经疾病，即慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）和多灶性运动神经病（MMN），现已启动患者招募。

一切其实早有苗头。今年4月，Hesperos将一篇题为“自身免疫性脱髓鞘性神经病‘人体芯片’模型中的经典补体通路抑制”的手稿发表在 Advanced Therapeutics上，系统地概括了CIDP和MMN的自身免疫性脱髓鞘神经病变的神经生理学特征。

Hesperos利用诱导性多能干细胞（iPSC）分化形成的运动神经元和施万细胞（Schwann cell）构建了这两种疾病的类器官芯片模型，这是第一个准确模拟 CIDP 和 MMN 生理特征的罕见病芯片模型，更重要的是——研究中描述的疗效数据支持了赛诺菲的 IND 申请，成为第一个使用微生理系统数据提交的 IND。

此次批准，不仅代表了FDA对“器官芯片”研究可信度的认可，也给更多尚没有动物模型的罕见疾病药物研究提供了新渠道。

Hesperos公司首席科学家、佛罗里达大学教授James Hickman接受外媒ZME Science采访时说：“这个领域最大的疑问是FDA和EMA的监管接受度，因此FDA在IND申请中接受人体芯片系统的疗效数据并允许进行临床试验，对整个领域来说，都清除了一个巨大的障碍。”

“我们已经成功地将各种器官芯片系统连接起来，在没有小牛血清的介质中拥有具有临床相关功能读数的多器官系统（如肌肉收缩、电活动等）。”Hickman补充说，“现在我们已经开始接受监管，我们可以做更多的罕见疾病，并开始计划下一步如何获得监管部门对安全性的认可。”

为什么是Hesperos实现了器官芯片领域的突破？罗马不是一日建成的，Hesperos的发展还要从一个预测模型说起。

直到20世紀90年代，大量人类疾病的的研究还是在动物模型上进行，但动物模型对人类治疗方法的预测效果有一定局限性，不能准确模拟人体疾病状态，尤其是在罕见病药物研究上尤为明显。

基于此，Hesperos的创始人之一Michel Shuler博士，设想了一个更具预测性的模型，一个以工程化多细胞培养系统为核心，利用PBPK（生理药代动力学）建模工具设计的预测模型，并将这种模型命名为 "animal-on-a-chip"。

与此同时，James Hickman正在开发工程细胞培养系统，该系统使用无血清培养基，测试器官在生理和机械刺激下的电功能读数，如心脏和骨骼肌收缩以及神经元和心脏电特性等。Hickman还开发了建模和仿真工具来预测和评估这些器官系统的功能，发现这些系统不仅能够进行急性测量，而且能够进行长期的慢性评估。

Hickman于1995年报告了第一个用于神经元系统的无血清定制培养系统，还率先建立了功能性体外系统；在定制系统中的微电极阵列上进行神经元毒性研究，他也是最早的报告人之一。

2009年，Shuler和Hickman面对面交流了彼此的想法和研究进展，并决定结合各自研究领域的独特属性，开发可用于急性或慢性功能读数的多器官系统，将原本定位的 "animal-on-a-chip"预测模型修改为“organ-on-a-chip”。

在当时，这一设想对该领域是革命性的。为实现在体外平台构建的PBPK建模能够预测体内行为，他们进行了大量试验和调整。

Hickman博士开发了一种通用培养基系统，该系统支持各种各样的细胞，具有高度的测试可靠性。

2012年，NIH（美国国立卫生研究院）建立了NCATS（国家转化科学推动中心），促进科学发现从实验室到临床使用的转化；NIH与DARPA（国防高级研究计划局）合作，专注于推进器官芯片技术的发展。有了政府的引导，Shuler和Hickman在NIH倡议的初始资助期内就获得了资助。

2015年，Shuler和Hickman在美国联合创建Hesperos。Hesperos凭借其实力成为NIH / DARPA计划资金资助的的第一家公司，并且Hesperos的器官芯片技术也是所有被资助公司中第一个达到NIH / DARPA计划第二阶段要求的，达到该阶段的技术必须是监管部门接受的成熟技术。这足以见得，Hesperos的技术在那时就已经得到行业认可。

从最初有预测模型的想法，到动手研究，再到Hesperos成立，近20年的时间，Shuler和Hickman一直都是靠实力说话，靠技术取胜。当然，他们也抓住了国家战略计划提供的发展机遇。

在前期研究取得进展后，Hesperos也不忘为今后实现商业化未雨绸缪。

今年五月刚上任的CEO Kronauge 博士相比于两位创始人，更善于将产品引向市场。Kronauge 博士在药物开发和产品商业化方面拥有30多年的经验，先后在Cystosite Biopharma、iSeek Biopharma、InviCRO LLC、Tomopath、Molecular Insight Pharmaceuticals 等多家公司担任重要职位。

成立7年，Hesperos已经将定制的体外培养系统扩展到心脏、肌肉、神经胶质细胞、内皮、肝细胞骨髓、癌症和上皮细胞，原本的“organ-on-a-chip”预测模型也进一步升级为“Human-on-a-Chip ”技术平台。

Hesperos将生物学家、表面化学家和工程师聚集在一起，将芯片与人体病生理学相结合，在一个用无血清培养基完全互联的芯片系统中构建人体器官芯片结构，再从单个器官芯片结构到功能齐全、相互关联的多器官系统，利用芯片上人体微流控系统表征个人生物学，构建了第一个“Human-on-a-Chip”平台，以加速药物发现。

图片来自Hesperos官网

具体来说，“Human-on-a-Chip”就是在芯片上构建多个相互关联的器官（2-5个），包括：心脏、肝脏、肺、脑、皮肤、肌肉、胃肠道、肾脏、胰腺、内分泌、骨髓和神经肌肉接头。然后使用无血清细胞培养基和重力流动系统（无需泵 ），在体外模拟人体器官对药物的反应，对器官活动进行实时、无创的监测，以检测功能随时间推移的微小变化，临床前来洞察单药和多药治疗的疗效和脱靶毒性。

在模拟器官功能方面，与其他基于生物标志物活性和蛋白质分析推断器官功能的测试不同，Hesperos的模型可重建肌肉和组织功能，以及神经和器官间通信的工作系统。由此产生的功能报告与临床医生在人体临床试验中观察到的内容密切相关。

在数据驱动分析方面，Hesperos的系统生成数千个数据点，这些数据点与每个器官的关键功能相关。生成大量数据点后，Hesperos的自定义分析系统能够快速有效地解析数据，识别器官功能的细微变化以及形态和行为的大规模变化，从而深入了解每种药物。

图片来自Hesperos官网

“Human-on-a-Chip”平台的使用，可以减少对动物试验的需求，尤其是可以为治疗开发构建定制模型，根据具体所需定制不同的系统，适用于多种人类疾病模型的构建。病生理上真实的模拟疾病状态和人体对治疗的反应，提供了强有力的临床前洞察力。

除了常规的器官芯片模型，Hesperos还利用“Human-on-a-Chip”平台开拓新的人体芯片模型——屏障组织模型，力求不断增强平台开发实力。

Hesperos的屏障组织模型可以确定新型化合物的运输特性及其作为毒性靶标的反应，还可以确定有关屏障组织和胃肠道首次通过代谢的药物安全性。具体操作是，在疾病模型的背景下，Hesperos通过观测由突变iPSC（诱导多能干细胞）衍生细胞组成的屏障组织在疾病模型中对药物及其分解产物的反应，来研究这些病变组织在疾病病理学和病因学中的作用。

比如，Hesperos利用由iPSC衍生细胞组成的血脑屏障模型，在疾病模型中，通过观测通过血脑屏障的药物状态和剂量，分析药物在该疾病模型中的运输速率、运输机制和屏障效应。

再比如，Hesperos使用由iPSC衍生的肠细胞和永生化患者活检肠上皮细胞（hiECs）构建的胃肠道屏障模型，确定药物的吸收和首次代谢特征。

Hesperos还正在研发肾近端小管屏障模型、皮肤屏障模型、药代动力学模型、高效液相色谱-质谱模型等，期待构建更多新型芯片模型，不断增加可用器官和屏障清单，实现根据具体需求定制各种人类疾病模型。

正是Hesperos“Human-on-a-Chip”平台专业的多器官模型构建和专业的数据分析，实现了人体器官芯片取代传统动物实验，缩短药物研发时间，减少药物研发费用。这不仅让Hesperos与越来越多的药企合作，进行临床前药物试验，还让Hesperos走在器官芯片领域的最前沿，与赛诺菲的合作可以说是领跑整个器官芯片行业。

医药界的“双十”说法一直流传甚广，即FDA的调查数据显示，每种新药的平均研发周期为 10 年左右，耗资约为 10 亿美元左右。并且，约92% 在动物试验中证明了安全、有效的药物，却在临床试验中以失败告终。

传统的动物实验存在周期长、成本高、争议大等缺点，而且动物实验往往不能准确反映人体对于各项研究指标的响应。因此，基于人体细胞的器官芯片凭借着更高程度的人源化，逐渐成为学界的研究热点。

器官芯片这条赛道第一次被“点燃”是2010年，其标志性事件是发表在Science杂志上的肺芯片相关文章。该肺芯片模拟了人体肺泡在呼吸过程中的气血交换及收缩过程，可用于肺炎症和肺感染的研究。

此文一出，顿时引起广泛关注，器官芯片技术走上发展的快车道。从早期的器官芯片雏形到肺、肠、肝等单器官芯片，再到互联多个器官的多器官芯片，由普通培养基到无血清培养基，科研人员逐渐开发出功能更完整、仿真度更高的器官芯片模型。

2011年，美国NIH、FDA和美国国防部牵头推出MPS 计划（微生理系统计划），首次把器官芯片技术上升到国家战略层面，随后欧洲国家也相继加大对器官芯片的投入。

2016 年，器官芯片技术被达沃斯世界经济论坛列为“十大新兴技术“之一。据 Yole 估计，器官芯片在 2017-2022 年的复合年增长率在 38%-57% 之间，2022 年的市场规模位于 6000 万美元-1.17 亿美元之间，从中长期来看，器官芯片可能形成数十亿美元的市场。

市场研究公司 Research Dive 的数据同样显示出器官芯片的市场潜力巨大，到 2028 年，预计全球器官芯片市场规模将从 2021 年的 5464 万美元增长至近 7 亿美元，年复合增长率约为37.6%。

在器官芯片的所有应用中，Mordor Intelligence通过分析数据，预计器官芯片市场的药物开发部分将占据最大市场份额，预计在预测期内（2018-2024）复合年增长率为34.72％。

种种数据分析无不显示，器官芯片技术具有极大的科研和市场潜力。器官芯片对于研究分子作用机理、候选药物的优先次序、毒性测试和生物标志物鉴定等方面都具有相应价值。

此次，Hesperos和赛诺菲的这一里程碑事件，无疑将再一次“点燃”器官芯片这片蓝海，使其在生命科学里再一次掀起浪潮。

不可否认，器官芯片正在为提高新药研发的临床转化率提供新思路。

我国也于2021年开始从基础研究和监管层面系统性地推动器官芯片技术的发展应用。2021年1月28日，科技部下发《关于对“十四五”国家重点研发计划6个重点专项2021年度项目申报指南征求意见的通知》，把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动的重点专项任务。