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专访嘉华药锐郑乃中博士:精准把握时机,开创功能蛋白质组学的蓝海

作者: 沈宇婷 2023-06-07 10:57

遗传信息从DNA到RNA,再从RNA到蛋白质,Francis Crick于1958年提出的中心法则阐明了生物体内信息传递的规律。

 

随着人类对生命过程研究的深入,组学的概念也应运而生。

 

1990年启动的人类全基因组计划,拉开了精准医疗的帷幕,使基因检测的商业化发展成为可能。但是,随着人类基因组测序的完成和研究的深入,越来越多的证据表明,基因组学的数据难以准确且完整的阐述疾病的发展。在实际应用中,基因检测与临床一致性不足的弊端也逐渐显现。这是因为,真正控制人类生命活动的“执行者”,是蛋白质。

 

值得一提的是,人类的基因数量只有两万五千个左右,但经DNA转录和翻译的蛋白质数量却是百万量级,这些蛋白质通过修饰、互作等生物学过程,维持人体正常的生理活动。科学家们很早意识到了这一点,1994年Marc wilkins第一次提出蛋白质组的概念,在随后的十几年里,基于蛋白质组学分析的技术不断发展,生命科学的研究正式步入了“后基因组时代”。

 

蛋白质组学的出现,为精准医疗的发展画上了浓墨重彩的一笔,也为创新药尤其是靶向药物的研发开拓了新的天地。越来越多的企业精准把握时机,纵身跃入功能蛋白质学的蓝海。

 

但在众多企业中,为何华药锐科技(珠海)有限公司(以下简称嘉华药锐)能在短短三年内获超亿元A轮融资与数千万元A+轮融资,成为临床蛋白质组学开拓者呢?


第一把钥匙:天时地利


生命科学领域常把蛋白质的磷酸化比作“开关”,即标志着某一种生物学过程的开始。

 

大多数控制我们身体中重要生理功能过程的蛋白质,如肌肉收缩或神经传导,以两种状态存在:静息与活跃。在细胞的静息状态下,它们是不活动的。而需要发挥作用时,这些蛋白质会通过添加或移除磷酸基改变构象,从静息形式转换为活性形式,从而发挥生理功能。这一过程就是磷酸化或去磷酸化。添加磷酸基团的酶叫做激酶,移除磷酸基团的酶叫做磷酸酶,并且反应是可逆的。

 

这一系统的高度敏感性在于细胞中两类酶之间的平衡,即激活磷酸基团的激酶和移除磷酸基团的磷酸酶之间的平衡。一旦平衡被打破,疾病就会随之而来。

 

癌症和其他疾病的发生,正是由于这一系统的不平衡。比如,激酶锁定在磷酸化的活性构象中,导致细胞功能失常。尤其是信号通路上游酪氨酸的异常磷酸化,往往会导致肿瘤的发生。


虽然人们认知磷酸化已有40多年的时间,但对其全面、精准的检测,却一直没有好的技术手段。那么,开创蛋白质磷酸化精准检测的先河,系统了解信号通路活性与免疫活性,就是嘉华药锐跻身行业前列成为产业龙头的第一把钥匙。

 

嘉华药税的创始人兼CEO郑乃中博士与蛋白磷酸化的缘分从北大开始。郑乃中博士告诉橙果局,他大三进入实验室接触的第一个蛋白就是具有SH2结构域的蛋白,识别并传递酪氨酸磷酸化形成信号网络,给他留下了深刻印象。在接下来的博士生涯中,他研究方向广泛,主要涉及肿瘤迁移、神经发育和基因编辑等领域,并在PNAS、Genetics、Journal of Molecule Medicine等等国际知名期刊发表研究成果。大量的知识积累和深入的研究使郑乃中博士意识到,蛋白质组学在临床应用上的重大潜力,尤其是蛋白质磷酸化对肿瘤精准医疗的重要性。


磷酸化有多重要呢?

 

蛋白质可逆磷酸化修饰几乎包含在所有的细胞反应中。诺贝尔奖委员会在颁奖时说:“我们现在已确定,在整个基因组中大约有1%的基因编码蛋白激酶,这些激酶调控着细胞内成千上万蛋白质的功能。”


激酶通过磷酸化底物从而激活下游信号通路,调控细胞的生长、分化、增殖、血管生成和凋亡等重要的生物过程。研究发现,人类细胞含有超过500种蛋白质激酶,组成了一个潜在药物靶点资源库。

 

但当时国内的产业界还处于基因组学的起步阶段,对于精准医疗的概念还知之甚少,更不用说功能蛋白质组学了。

 

一心想为临床服务的郑乃中博士选择了“曲线救国”,2015-2019年,作为联合创始人创办了美因基因公司(以下简称美因),带领美因实现了从0到1的突破,成为消费基因检测行业的头部企业。在陪伴美因发展的过程中,郑乃中博士与不少临床医生有了密切联系,也是这时,他进一步清晰洞察了肿瘤临床检测日益扩大的精准检测需求与基因检测的信息维度不直接导致临床一致性不足之间的矛盾。

 

值得庆幸的是,随着技术的发展,市场对精准医疗想法开始改变。从2014年几乎无人知晓精准医疗,到2018年患者主动要求做更多检测,越来越多研发基金、资本、人才涌入市场,新技术也如雨后春笋一般纷纷涌现。

 

也是在被郑乃中博士称为“蛋白质组学新纪元”的2018年,他精准把握时机,将重心放在了肿瘤的核心-蛋白质磷酸化上,提供以功能蛋白质组学为核心的多组学解决方案,于2019年开启了他的第三次创业。

 

自此,专精于肿瘤精准医疗领域,采用自行研发的DoTK®磷酸化酪氨酸超亲体技术平台,覆盖酪氨酸磷酸化(以下简称pY)蛋白质组、全磷酸化蛋白质组、全蛋白质组、基因组,精准医疗下一代解决方案的开拓者,嘉华药锐就此成立。

 

第二把钥匙:技术壁垒


意识有了,市场有了,企业要做的就是“人无我有”和“人有我优”了。

 

郑乃中博士早在2015年就与许多临床医生建立深入联系,这也使得嘉华药锐在初创时就能快速得到临床医生的一线反馈,判断市场的准确需求与市场成熟度,用创新产品填补空缺,用提升效率创造价值。

 

pY是药物研发中的明星靶点,也是信号通路研究中最重要的蛋白翻译后修饰。大家很熟悉的激酶抑制剂(Kinase Inhibitor),又称受体阻断剂,抑制的就是蛋白激酶磷酸化,而不是蛋白表达。目前市面上的肿瘤药物和免疫药物所涉及的靶点和通路,绝大部分受酪氨酸激酶调控甚至直接介导。如EGFR、HER2、PDGFR、MET等,都是pY。

 

可以说,掌握了pY的全面、无偏检测,就掌握了肿瘤精准医疗的命脉。悉知这些的嘉华药锐,深耕于蛋白质磷酸化领域,以pY的检测为核心搭建功能蛋白质组学平台,开发了包括三大样本处理技术平台、方法包与质谱平台、数据库与生信AI平台在内的深度全磷酸化激酶蛋白质组平台DoTK®

 

在DoTK®问世之前,pY的研究就像大海捞针。传统的磷酸化蛋白抗体特异性差,稳定性差,研究效率低。高通量的质谱技术虽可以全面、无偏得检测蛋白质全磷酸化水平,但pY的比例太低,在全蛋白中不到百万分之一,这无异于沙中淘金。传统的Fe, Ti金属离子富集磷酸化的技术,仅有千分之一到千分之五是pY位点,一次实验能看到十余个pY位点已属难得,这仅有的十余位点还存在准确性低、重现性差的问题。

 

因此,DoTK®技术平台的问世,对于pY的研究可谓是“吹尽狂沙始到金”。嘉华药锐的DoTK®技术平台利用SH2 Superbinder专利技术超亲体富集pY,首次实现了稳定、特异、可重现的工业级pY组学检测。该技术基于检测到的磷酸化信息,辅以嘉华药锐独有的K-Score激酶活性预测算法,对样本的激酶活性进行全面评估和深度挖掘,为药物发现与开发,临床诊断和干预提供全新的视角。

 

同时,该技术突破了完整样本的局限,为临床实践提供了更广阔的道路。无论是组织切片、福尔马林固定样本、新鲜冰冻样本还是血液样本,亦或是细胞样本、PDX样本,嘉华药锐都可以提供精准的检测结果,大大提升了临床可及性。

 

郑乃中博士告诉橙果局,DoTK®的磷酸化检测可以覆盖与肿瘤、免疫和退行性疾病相关的大部分临床病症。现阶段DoTK®仍深耕于肿瘤领域,但也有抽调部分精力和资金进行免疫、感染和阿尔兹海默症相关蛋白磷酸化检测的研究。

 

超高的技术壁垒,全球独一家的DoTK®技术平台,后台不断创新研发的技术,这是嘉华药锐跻身行业前列成为产业龙头的第二把钥匙。

 

第三把钥匙:人和


DoTK®技术平台背后的专利技术SH2 Superbinder是嘉华药锐的核心支撑。而这项技术是由郑乃中博士的大师兄兼嘉华药锐核心创始人——李顺成教授发明的。


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嘉华药锐首席科学官, 联合创始人 李顺成


李顺成教授本科就读于北大化学系,先后于上海生化所和多伦多大学深造,师从Tony Pawson(英、美、加拿大多国科学院士,八次提名诺贝尔奖),并与恩师一起发现了磷酸化信号通路,为磷酸化王国的研究起到了重要的作用。直到现在,蛋白质的磷酸化与去磷酸化研究仍是当今最热门、研究最广泛的一个领域,从中诞生了诸多抗肿瘤、自身免疫性疾病的药物。

 

李顺成教授欣赏郑乃中博士对其技术的深入理解,郑乃中博士愿为李顺成教授创造更优的应用平台,两位博士一见如故。2019年,李顺成博士带着他的SH2 Superbinder(pY修饰蛋白质富集)技术回国,郑乃中博士亲手做实验,验证SH2 Superbinder检测肿瘤细胞系中pY的能力,并最终正式带着这项专利技术加入了嘉华药锐。

 

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嘉华药锐首席商务官, 联合创始人 肖云


除郑乃中博士和李顺成博士外,嘉华药锐的成长还离不开肖云等一系列核心团队的加入。肖云本科毕业于北京大学,MBA毕业于清华经管学院,此前在医疗器械领域潜心积累十余年,曾服务于多家国内外大型医疗器械公司,有丰富的市场营销实践经验,擅长深度挖掘客户需求,推动团队打造契合市场的产品。

 

三位创始人本着北大兼容并包的精神,一直树立“实事求是”的价值观,建设公平、公正、公开的企业文化,持续优化决策机制,持续吸引了非常多海内外优秀人才,越来越多元化。郑乃中博士自豪地说:“嘉华药锐已经组建了充满战斗力的功能蛋白组学精锐之师,在肿瘤检测和药物开发领域迈出了坚实的一步。大家为了实现“让癌症成为慢性病”的愿景一起加倍努力,坚定走在我们平凡而伟大的征程上。”

 

“师出北大”的创始团队,优势互补、熟识互信的协作型核心队伍,应用前景广的功能蛋白质组学核心技术和精准医疗的广阔市场,在短短三年内成功吸引了多轮融资,包括超亿元A轮融资与数千万元A+轮融资。

 

就像“天时地利人和”里最重要的是“人和”一样,优秀的团队,就是嘉华药锐跻身行业前列成为产业龙头的第三把钥匙。


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 嘉华药锐管理团队


郑乃中博士告诉橙果局,嘉华药锐的主力力量和研发资金虽仍在后台,但近两年嘉华药锐也开始了前端发展。一方面是临床IVD布局,贯彻嘉华药锐的愿景“让癌症成为慢性病”;另一方面是对药企CRO服务进行布局,现已帮助不少药企阐释新药的机制,使创新药更具针对性。同时,嘉华药锐在为社会创造更多的价值、吸纳更多资源的同时,深刻贯彻生命科学研究的本质意义——让更多人“好好活着”。

 

回顾基因组学走过的路径,国内基因组学以无创产前实现弯道超车,市场不断扩大;随着蛋白质组学的技术越来越成熟,实现临床突破的机会已经近在眼前,投资的机会也在越来越明确。精准医疗思维已经深入人心,市场需求迫切,推广只是时间问题,功能蛋白质组学的前方是一篇蓝海。

 

郑乃中博士说:“随着不同的蛋白质组学技术滚滚而来,可及性越来越高,应用空间越来越广,带来比基因组学更有效、更实用、更值得期待的工具。我相信,未来的 10 年甚至 20 年的时间,蛋白质组学都会是非常热的新兴领域,也会是热门的投资领域。蛋白质组学上游工具平台,已全球资本市场获得充分认可,但尚未出现明确行业领导者,我们有信心与国际顶尖企业同台逐鹿,并有望脱颖而出。”

注:文中如果涉及企业数据,均由受访者向分析师提供并确认。
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沈宇婷

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