2024年1月31日，同济大学医学院/附属第十人民医院王平教授团队（李亚旭、冉巧、段秋慧、金佳丽为共同第一作者）在 Nature 期刊发表了一篇基于7-脱氢胆固醇（7-DHC）调控铁死亡的文章。据悉，这也是国内首篇在Nature发表的铁死亡研究论文。
该研究发现并揭示了远端胆固醇合成通路关键酶通过调控7-DHC的水平来调控铁死亡敏感性的机制，表明了通过药物调控7-DHC水平，是一种有前途的治疗癌症和缺血再灌注损伤的新策略。
同济大学王平团队“7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity ”，图片来自Nature
铁死亡是一种受调控的坏死细胞死亡方式，于2012年被哥伦比亚大学Brent Stockwell 实验室发现，其特征是铁离子依赖性的脂质过氧化和活性氧簇的过量蓄积。
值得注意的是，在某些情况下，细胞内的铁死亡防御途径可能被癌细胞利用，使其能够逃逸铁死亡的命运，进而促进肿瘤的发展。因此，针对癌细胞铁死亡防御机制的研究可以为肿瘤治疗提供新的靶点和思路。
此外，铁死亡机制还涉及到细胞内多种分子的代谢和调控，在神经退行性疾病、缺血性器官损伤等疾病的发生发展中扮演重要角色。自该机制被发现以来，也一直都是细胞死亡的机制和疾病发生发展研究的热点。
7-DHC是一种胆固醇生物合成途径的代谢中间体，是体内胆固醇在脱氢酶的作用下形成的化合物。它在动物皮肤内的皮脂腺及其分泌物中多有存在，经紫外线照射可转变为维生素D。
这种固醇类物质与多种疾病相关，如皮肤癌、心血管疾病、糖尿病、肥胖症等。一些研究表明，高浓度的7-脱氢胆固醇可能与这些疾病的发生和发展有关，因此可能成为这些疾病的预测指标之一。
王平 教授，图片来自同济大学医学院
同济大学医学院/附属第十人民医院教授、博士生导师，同济大学医学院副院长。
王平教授课题组研究肿瘤微环境调控机制与靶向，近年来围绕肿瘤代谢以及天然免疫微环境，以蛋白质翻译后修饰（PTM）为核心，结合全基因组筛选及多组学技术，研究肿瘤细胞感应微环境中营养、生长及机械应激等信号的调控机制，探讨了肿瘤细胞与微环境中天然免疫细胞，尤其是吞噬细胞交互调控机制。此外，实验室在转化研究领域积极拓展，包括药物筛选、肿瘤免疫标志物筛选以及肿瘤免疫细胞的应用与转化等。
该团队通过一系列实验发现，7-DHC能够通过影响细胞内活性氧（ROS）的水平来调控铁死亡。当细胞内的7-DHC水平升高时，ROS水平也会相应升高，导致细胞对铁死亡的敏感性增加；相反，当细胞内的7-DHC水平降低时，ROS水平也会相应降低，导致细胞对铁死亡的敏感性降低。
此外，该团队还发现抑制7-DHC的合成或促进其代谢都能够降低细胞对铁死亡的敏感性。该研究为铁死亡的调控机制提供了新的认识，同时也为癌症和代谢性疾病的提供了新靶点。
除了7-DHC，细胞中还存在多个内源性防御途径来对抗铁死亡，其中最主要的是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）所介导的。这是一个新发现的细胞死亡机制，国际上的主要贡献研究者包括Brent Stockwell、Krzysztof Palczewski、Yi Zhang和David Huang等。
Brent Stockwell是铁死亡研究的先驱之一，他于2012年提出了铁死亡的概念，并在随后的研究中揭示了铁死亡的分子机制和生物学意义。他的研究团队发现铁死亡与多种疾病的发生和发展有关，包括神经退行性疾病、心血管疾病和肿瘤等。
Krzysztof Palczewski的研究团队发现了一些与铁死亡相关的基因和蛋白质，并探讨了其在视网膜退行性疾病中的作用。
Yi Zhang的研究团队则发现了铁死亡与自噬和凋亡等其他细胞死亡方式的相互作用，为深入了解铁死亡的机制提供了新的思路。
此外，David Huang等研究者也在铁死亡的机制和调控方面做出了重要贡献。David Huang的研究团队发现了一些可以诱导铁死亡的分子和化合物，并探讨了其在癌症治疗中的应用前景。
国内，除了王平团队外，闵军霞教授、王福俤教授等科研人员也做出了突出贡献。
其中闵军霞教授不仅揭示了铁过载诱导的铁死亡在多种心脏和肝脏疾病中的关键作用，还在动物疾病模型中揭示了靶向铁死亡是治疗这些疾病的潜在策略。她的团队还发现了一种名为Slc39a14的转运蛋白，通过促进肝脏吸收非转铁蛋白结合铁（Non-Transferrin Bound Iron, NTBI）而诱发肝实质细胞发生铁死亡，进而导致肝脏纤维化的发生。这一发现有望成为肝脏纤维化防治的新靶点。
王福俤教授团队则围绕“铁死亡与心脏疾病”、“铁死亡和铁诱发肝脏疾病”以及“铁在肾病及长寿中的作用”等领域进行了深入研究。在“铁死亡与心脏疾病”方面，他们发现了游离铁是铁死亡介导的心肌病和心力衰竭的关键致病机制和多个靶点基因，这是全球第一个关于铁死亡和心脏疾病的领域突破性研究成果。
在“铁死亡和铁诱发肝脏疾病”方面，团队阐明了铁死亡介导的肝损伤和血色病的调控通路及分子机制。他和合作伙伴正在开展靶向铁死亡治疗地中海贫血和非酒精性脂肪性肝炎引发肝损伤的新药研发。
在“铁在肾病及长寿中的作用”方面，王福俤教授团队揭示了“神药”二甲双胍通过铁介导的铁死亡加重急性肾损伤的临床副作用和分子机制，完美诠释了二甲双胍是否存在肾脏毒性的世纪争论。
王福俤教授不仅发掘了新的铁代谢关键基因，还揭示了唯一铁外排蛋白泵铁蛋白降解的新机制，该系列成果为铁代谢分子调控网络的描绘作出了突出贡献。
基于铁死亡机制研究的不断深入和明确，在产业界也孵化了多家初创公司。
比如美国公司Reata Pharmaceuticals，该公司的管线中就有一款名为Omaveloxolone的铁死亡促进剂，用于治疗神经纤维瘤病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。目前，该药物已进入临床试验阶段，Reata Pharmaceuticals也在2023年7月被渤健收购，交易金额高达73亿美元。
日本制药企业Astellas Pharma也有一款基于铁死亡机制的在研药物，即AT13387 Hsp90抑制剂。该药物能通过诱导铁死亡以治疗神经胶质瘤和胰腺癌等癌症，目前也已进入临床试验阶段。
博德研究所联合创始人Stuart L. Schreiber教授创立的Kojin Therapeutics则基于他在GPX4的发现，通过GPX4抑制剂探索对铁死亡敏感的耐药肿瘤的药物研发。该公司于2021年6月宣布完成6000万美元的A轮融资。
在国内，维泰瑞隆（Sironax）在2021年11月公开了一篇关于铁死亡调节剂或抑制剂的专利。该公司成立于2018年，创始人为王晓东博士和张志远博士。他们聚焦细胞凋亡和细胞坏死两条信号通路，开发First-in-class（FIC）化学药物来治疗和衰老有关的组织损伤性疾病。
基于AI新药研发的科因生物则聚焦铁死亡领域，西湖大学生命科学学院特聘研究员邹贻龙是该公司的科学顾问，正基于他本身的研究推进其基础研究和药物开发。基于邹贻龙的研究，该公司设计并优化得到了可以口服吸收并且在动物体内展现出良好药效的化合物，这些化合物可以抑制那些对铁死亡有抑制作用的蛋白，通过促进铁死亡从而抑制肿瘤生长。目前该公司已获得了夏尔巴投资、峰瑞资本等多家机构的支持。
北京深势科技致力于利用人工智能和量子化学方法，为药物研发和材料设计提供高效的计算平台和解决方案。目前，该公司正在研究铁死亡的机制和调控方式，以寻找新的治疗策略。
由于铁死亡与多种疾病的发生和发展有关，利用铁死亡机制可以开发出多种诊断产品，用于疾病的早期诊断和预测。如Reata Pharmaceuticals不仅在开发治疗药物方面有所涉及，也在探索利用铁死亡机制进行疾病诊断的方法。他们开发了一种名为"Omaveloxolone"的铁死亡促进剂，并正在研究其用于神经纤维瘤病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的诊断潜力。
在国内，更多的企业则以科研服务为主，比如深圳的欣博盛生物。但在科研界，一些研究者们已经在尝试通过检测铁死亡相关的生物标志物，如铁蛋白、谷胱甘肽等，来评估细胞的生存状态和功能，从而为疾病的诊断和治疗提供参考。这些研究涉及的疾病除了肿瘤、神经退行性疾病外，还包含代谢性疾病、妇科疾病等。
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