2月13日，法国上市公司益普生（Ipsen）宣布脂质体伊立替康注射液Onivyde获得FDA批准，用于与氟尿嘧啶、奥沙利铂和亚叶酸联合使用的NALIRIFoX治疗方案，作为转移性胰腺癌(mPDAC) 一线治疗，这是十几年来首个获批准的mPDAC一线药物。值得一提的是，国内石药和恒瑞分别各有一款获批上市的脂质体伊立替康注射液，均为与氟尿嘧啶和亚叶酸联合用于mPDAC。
此外，在2月初，FDA还授予了NeoImmuneTech的NT-17孤儿药物指定（ODD）状态，用作胰腺癌患者的潜在治疗选择。
胰腺癌一直以来被学界称为“癌中之王”，因其临床症状隐匿，恶性程度高，发展迅速和预后差等特点，使得其发病率与死亡率几乎一致，超过80％的患者在就诊时已进展为晚期，中位总生存期不足1年。常规的治疗手段效果均不显著，因而胰腺癌领域有许多未被满足的临床需求。
随着新药的接连获批，似乎壁垒高筑的胰腺癌出现了松动迹象，只是翻看多年来的临床试验记录，或许我们只是刚刚迈出了第一步。
同病异治、因人而异、因病程而异的精准医疗成为胰腺癌治疗的发展趋势。
2023年9月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南委员会对胰腺癌诊疗指南进行了更新，这是8年以来ESMO首次更新胰腺癌指南，新版指南相较于前版显著扩充了篇幅，体现了近年来胰腺癌诊治领域取得的进步，也揭示了该领域未来的发展趋势。
在上一版的ESMO指南中，胰腺癌尚无可被推荐的靶向治疗药物。在新版ESMO胰腺癌指南中已有3种针对性的药物可供选择，虽然它们适合的病人比例仍然很低，但也说明了精准治疗是未来战胜胰腺癌的发展方向。
对于包含胚系BRCA基因突变的病人（占5%～7%），推荐给予基于铂类药物的化疗方案；对于微卫星高度不稳定/错配修复缺陷的胰腺癌病人（约占0.8%），推荐帕博利珠单抗；对于包含NTRK基因融合的胰腺癌病人（见于KRAS野生型胰腺癌，总占比＞1%），推荐拉罗替尼或恩曲替尼。
这3种药物的适用证均为晚期胰腺癌，未来将逐步向辅助治疗阶段拓展，同时这些药物与不同化疗方案、化疗周期的组合治疗方案，均有待进一步探索。
手术切除还是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的有效方法，只是超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手术机会。目前，治疗不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的常用化疗药物包括吉西他滨、白蛋白紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂、奥沙利铂、伊立替康等。靶向药物包括厄洛替尼、拉罗替尼、奥拉帕利等。然而，翻看这些药物的临床试验，似乎有一丝老酒新装的意味。
初看之下，针对胰腺癌的药物研发出现曙光，可临床研究数据显示，多年来，相关领域几乎是原地踏步。
全球首个针对晚期胰腺癌的随机对照研究于1997年发布，由Brurris教授牵头的团队评估了吉西他滨与氟尿嘧啶（5-FU）和白消安在未经治疗的转移性胰腺腺癌患者中的疗效比较。值得一提的是，这项研究被引用了7000多次，是《Journal Of Clinical Oncology》杂志创刊40年来被引用次数最多的文章。
研究的主要结果是从三个生活质量指标的综合评估，包括疼痛、麻醉镇痛药物使用剂量和净体重增加。总的来看，吉西他滨不仅使生活质量提升还带来了1个月的总生存期（overall survival，OS）中位数提升。
这项研究不仅促使FDA批准吉西他滨用于治疗转移性胰腺癌，更引发了学界和药企对于胰腺癌研究的参与浪潮。更重要的是该研究在多个方面开创了先河，如设立包含生活质量和生存期的双重主要终点。要知道，虽然总生存期（overall survival，OS）是评价肿瘤药物的金标准，但包括生活质量（Quality of Life，QoL）、患者报告结果（Patient Reported Outcomes，PRO）等指标，在近些年才被重视起来。
值得注意的是，尽管当时的研究者认为中位总生存期提升4周算不上大的突破，顶多算是普通获益，但之后的临床研究中，即便是10天的生存获益也会被大书特书。
从2000年~2023年10月底，据Clinicaltrail数据显示，针对胰腺癌药物共有485个1期、614个2期和85个3期临床试验注册。2007年，一项吉西他滨联合厄洛替尼与吉西他滨联合安慰剂治疗晚期胰癌患者的3期随机对照临床试验结果发表，显示达到主要终点。尽管总生存期的中位改善仅有10天，但达到了统计学上的显著差异，因而被大力宣传，FDA也批准了该疗法。
到了2011年，一项名为FOLFIRINOX(亚叶酸，氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂)与吉西他滨的临床试验，带来约4个月的总生存期获益以及生活质量的改善。只是这些药物已经被批准用于其他肿瘤疗法，因而并未有新药获批。2013年，另一项研究显示，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨比单独使用吉西他滨会带来不足2个月的总生存期获益。
耐人寻味的地方在于白蛋白紫杉醇的价格是普通紫杉醇的近50倍。尽管有研究认为白蛋白紫杉醇有更低的神经反应以及输注反应，但这些副作用方面的微小差异是否足以支撑昂贵的价格差异，业界尚存争议。然而现实是白蛋白紫杉醇成功获批用于胰腺癌，而紫杉醇却一直未被获批。
有了白蛋白紫杉醇的先例，之后的一些研究开始“效仿”。
2016年，NAPOLI-1研究测试了氟尿嘧啶联合脂质体伊立替康在经由吉西他滨治疗但对伊立替康不耐受患者的效果。虽然总生存期只提高了不到 2 个月，但该研究确实达到了统计学意义，因而该药物获得了FDA的批准。
有了之前2011年FOLFIRINOX研究的成功，伊立替康对胰腺癌有疗效的推论是可以成立的。然而新的研究并未测试氟尿嘧啶加伊立替康的组合，反而是选择了更加昂贵的脂质体伊立替康，因此，业界也有一种声音认为类似白蛋白紫杉醇和脂质体伊立替康这类的研究属于为了创新而创新。
如果说前面这些研究只是稍有非议，那么2019年发表的POLO研究就引发了争议。
该项研究招募了经化疗治疗后有效的患者，然后在化疗后4个月随机分配到奥拉帕利组和安慰剂组。且不论对于化疗有效的患者，停止化疗进入对照组是否有伦理上的问题，POLO研究引发争议的地方在于主要终点的选择。这是首个将无进展生存期（progression-free survival，PFS）而非总生存期作为主要终点的胰腺癌药物试验。
尽管从结果来说确实提高了无进展生存率，但一方面对照组患者没有接受积极疗法，另一方面，总生存期和生活质量也未得到改善。该试验的结论是，虽然没有观察到统计学上显著的总体生存获益，但风险比数值上有利于奥拉帕尼。最终，FDA还是批准了该适应症。
在2023ASCO美国临床肿瘤学会上，发表的NAPOLI-3临床试验结果，也延续了之前选用高价药物的模式。
这项随机对照试验分配晚期胰癌患者接受NALIRIFoX(脂质体伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)或吉西他滨加白蛋白紫杉醇的治疗，相比之下，NALIRIFoX方案使总生存期 (OS)延长了17%。
和FOLFIRINOX试验相比，NALIRIFoX也采用了价格更高的脂质体伊立替康，而非普通版本，因此学界也有人认为试验应该比较NALIRIFoX和FOLFIRINOX。支持此种观点的也有其数据支撑。在NALIRIFoX试验中，中位总生存期为11.1个月，而2011年FOLFIRINOX试验的相关数据同样为11.1个月，两者相比并未见显著提升。
回顾过去25年来关于胰腺癌治疗的临床试验，会发现一个令人沮丧的事实，尽管有多款新药获批：如吉西他滨、厄洛替尼、白蛋白紫杉醇、脂质体伊立替康以及奥拉帕利，它们也被推荐用于一线或二线治疗方案。可在多个临床试验中，患者的中位生存期仍不足1年。其中，老药联合疗法FOLFIRINOX的最佳生存期为11个月。
胰腺癌药物临床试验中，中位总生存期和样本数量变化；图源PMID: 38301687
这些随机对照试验随着时间的推移出现两个明显的趋势。
首先，或许是为了检测出更小的差异，临床试验样本量逐渐增大。1997年的吉西他滨试验仅有126名患者；2007年吉西他滨联合厄洛替尼试验招募了569名患者；FOLFIRINOX试验招募了342名患者；2013年吉西他滨联合白蛋白紫杉醇试验招募了861名患者，而2023年NALIRIFOX试验招募了770名患者。
其次，很多临床试验已经转向将无进展生存期（PFS）作为主要终点，并且多年来总生存期（OS）的改善幅度并没有明显提高，但试验结论却围绕一些边缘获益而被描绘成乐观积极的结果。
来自荷兰的一项真实世界研究数据显示，与1989年~1993年期间相比，2014年~2018年期间新发转移性胰癌患者的5年生存率仅提高了1% 。这些数字说明过去20多年间，我们为胰腺癌患者所做的有效工作还是太少。
不能为了创新而创新，而是要在能真正帮助患者的基础上获取商业利益。
开展更多临床试验、积累更多临床证据，以期筛选出从不同方案中的获益人群，是一个漫长的阶段，也必然会有试错的过程。
首先是免疫联合治疗，由于胰腺癌致密的免疫抑制微环境，免疫治疗单药疗效有限，需要联合用药，业界在这方面的探索从未间断。
在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)上，AGEO欧洲对于免疫检查点抑制剂（ICIs）用于晚期胰腺癌患者的研究和一项关于索凡替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+S-1（NASCA）联合用药的研究，都显示出不错的结果。虽然是一些小样本的回顾性研究，但也提供了一些联合用药的临床证据，为之后进行大样本的研究打下了良好基础。
其次是靶向治疗，尽管针对胰腺癌的靶向治疗研究进展缓慢，但近期也有突破。2月底，一款用于胰腺导管腺癌患者的新药IMM-1-104获得了FDA的快速通道认定，这一认定将加速该药物研发和上市的进程。
IMM-1-104是一款具有高度选择性的小分子MEK抑制剂，通过剥夺肿瘤细胞生长信号的同时保护健康细胞，其独特的作用机制让它在抗癌药物中脱颖而出。目前，IMM-1-104的临床试验正在进行中，这一试验不仅针对胰腺癌，还包括恶性皮肤黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）等。
此外，关于胰腺癌KRAS G12C突变的靶向治疗也取得了良好进展，且国外已有药物上市。国内加科思药业在2024年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会年会上公布了其KRAS G12C抑制剂JAB-21822在治疗胰腺癌和其他实体瘤患者的临床数据，取得了良好的结果。
只是KRAS G12C突变比例在胰腺癌中仅占1%~2%，突变率更高（约41%）的KRAS G12D药物目前尚处于1期临床研究阶段。只有当KRAS G12D甚至泛KRAS突变靶向治疗取得突破的时候，或许才是胰腺癌靶向治疗真正发力的阶段。
2023年底，祐森健恒宣布与阿斯利康就临床前阶段的靶向KRAS G12D突变的小分子候选药物UA022项目达成全球独家授权协议。而就在此次交易宣布之前，恒瑞在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布了其KRASG12D抑制剂HRS-4642的相关研究数据，同样显示出良好结果。
最后是近两年发展得如火如荼的ADC药物。之前，HER2 ADC药物在乳腺癌、胃癌和胆道癌等领域均取得了良好的疗效，可在胰腺癌中，HER2阳性患者的比例较低，胰腺癌难以在此靶点的ADC药物中取得获益。近期针对claudin 18.2和TROP2的ADC药物临床研究在广泛开展。
2023年底，博安生物宣布其靶向Claudin18.2的创新ADC药物BA1301获得FDA授予的治疗胰腺癌适应症的孤儿药资格认定。研究发现Claudin18.2在70%胃癌患者、50%胰腺癌患者和30%食管癌患者上表达，这使其成为具有较大潜力的抗肿瘤药物分子靶点。目前，该药在国内处于1期临床阶段。
2月19日，阿斯利康与第一三共宣布Trop2 ADC新药Datopotamab Deruxtecan上市申请获得FDA受理，PDUFA日期为2024年12月20日。科伦博泰的SKB264(MK-2870)也处于NMPA申报上市阶段。此外，包括映恩生物、恒瑞医药、联宁生物、诗健生物、百奥泰生物、多禧生物、君实生物以及百利药业等都有靶向Trop-2 ADC产品处于临床阶段。
虽然目前Trop-2 ADC药物申报的适应症中没有胰腺癌，但Trop-2蛋白在胰腺癌也有高表达，或许未来基于这些靶点的ADC药物也能在胰腺癌领域开创出一片天地。
从基础研究到临床试验，胰腺癌药物发展迅速，已然进入百花齐放的时代。在过去的一、二线以及维持治疗的基础上，随着分子生物学技术和新药研发的不断开展，业界对胰腺癌发生发展的基因调控和微环境了解愈发深入，免疫和靶向治疗逐步进入了胰腺癌的领域，带来了新的希望。
参考资料：
DOI:10.1016/S1470-2045(23)00516-8
DOI:10.1200/JCO.23.01895
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