“活熊取胆”有望成为历史？生物合成能否拯救上万头黑熊-动脉网

500平方米的活熊取胆厂房并列着三排铁笼，每个铁笼中都“蜗居”着一头约300斤重的黑熊，笼子顶端横置一根铁棍，黑熊情绪不稳时，铁棍会降下压得它们只能趴伏，像这样的黑熊，厂房里有100余头。

上午11点是每天的“取胆”时间，随着一头头黑熊趴跪取食，在腹部事先安装好的软管被打开，有“药中黄金”之誉的熊胆汁从中缓缓流出。

这是此前财新周刊所报道的“活熊取胆”场景。

熊胆、牛黄、麝香、虎骨是我国古代四大名贵动物药，目前牛黄、麝香、虎骨均已有人工合成，但熊胆却难有完全替代品。

据了解，提取熊去氧胆酸（UDCA）是活熊取胆的重要目的之一，根据贝哲斯数据，全球市场中合成熊去氧胆酸占比已达到73.4%，但仍有26.6%需要通过提取获得。

熊去氧胆酸是熊科动物胆汁中特有成分，虽然目前已能通过化学方式合成，但是存在反应步骤繁琐、反应条件苛刻、涉及有毒和危险试剂等问题。

相比之下，生物合成显得更加高效、环保和低成本，而且目前国内已有生物合成的熊去氧胆酸原料药正式获批，未来随着生物合成技术快速发展，熊去氧胆酸未来有望迎来完全人工合成，加速活熊取胆的全面退出。

但是值得关注的是，若企业选择了生物合成方式，就不得不面对产品注册准入的难题。

从活取到生物合成

熊去氧胆酸最初从北极熊胆汁中发现，当前“活熊取胆”主要从饲养的黑熊或棕熊体内抽取胆汁。

据此前亚基会发布的数据，在亚洲有超过10000头黑熊被囚禁在养熊场狭窄的铁笼内，被人以残忍的方法抽取胆汁，用于医药领域。

根据相关研究，熊胆汁中含有的熊去氧胆酸成分能溶解胆结石，治疗胆汁淤积症、胆汁性胰腺炎、原发性胆管炎等多种肝脏类疾病，而且是美国FDA批准的唯一一种治疗原发性胆汁性肝硬化的药物。近年来还有研究表明熊去氧胆酸在抗肿瘤、神经系统方面均有明显疗效。

但是获取熊去氧胆酸却没有那么容易。

根据《上海医药》杂志和《中国生物工程杂志》发布的相关研究，当前熊去氧胆酸主要有3个来源，分别是“活熊取胆”、化学合成和生物合成。

活熊取胆：

从饲养熊体内抽取胆汁并提取，这一过程中的“活体引流”已发展为“无管引流”，即通过手术在熊胆囊与腹壁建立永久性瘘口，采胆汁时将导管插入切口，引流胆汁到容器中。

此方式虽然减少了感染风险，但需要熊终身携带瘘口，会导致熊胆囊炎和肝癌高发，而且取胆汁非常有限、周期较长，另外此方式既违背自然伦理、不可持续，也不利于国家对于濒危动物（黑熊属于国家二级保护动物）的保护。

化学合成：

化学合成熊去氧胆酸原料的方式主要有两类：一类是来源于动物的胆汁酸类化合物，包括鹅去氧胆酸、胆酸、石胆酸、猪胆酸和猪去氧胆酸；另一类是来源于植物的非胆汁酸类化合物，主要包括黄体酮和雄甾烯二酮。

但是化学合成通常需要进行多个保护与脱保护反应步骤，且反应条件相对苛刻，并会用到有毒和危险试剂（如CrO3和吡啶），涉及高温高压等危险步骤。

随着生物技术的迅猛发展，利用生物方法合成熊去氧胆酸的研究正在越来越多。

生物合成：

生物合成分为全细胞转化法和酶法，全细胞转化法主要是在微生物培养过程中添加鹅去氧胆酸或石胆酸等底物，利用微生物将其转化为熊去氧胆酸；酶法一般以CDCA或胆酸为底物，利用生物酶的特异性对底物特定位置产生立体异构作用，完成氧化和还原两步反应，生成熊去氧胆酸。

与其他制备方法相比，生物合成具有路线短、转化率高、生产成本低且绿色安全等显著优势，是最有望拓展化学工业绿色可持续发展的技术，而酶则是生物催化技术的核心元件。

近年来，国内外学者在对熊去氧胆酸酶法合成过程中所需关键酶的基因挖掘、分子改造及其合成应用等方面进行了大量的研究，并取得了可喜的研究进展。

生物合成原料药已投产

值得关注的是，当前国内生物合成熊去氧胆酸已经有医药级原料获批。

2024年7月，川宁生物收到国家药监局核准签发的关于公司原料药熊去氧胆酸的《化学原料药上市申请批准通知书》。

该原料药由生物合成方式生产，根据川宁生物相关负责人介绍，熊去氧胆酸是川宁生物首个按照化学原料药流程进行注册申报的药类品种，其历时将近5年自主研发成功了全球首创双酶法发酵转化加提取精制工艺，该工艺运用生物合成技术，与市场上已经销售的熊去氧胆酸产品相比，从成本、效率、质量以及环境友好上有更大优势。

2025年2月21日，川宁生物完成熊去氧胆酸首次生产，首批生产计划为350公斤，其生产线可满足年产熊去氧胆酸原料药120吨。

据了解，川宁生物主要从事生物发酵技术产品的研发和产业化，此前其生产的熊去氧胆酸粗品仅作为化工产品出口，本次获批的熊去氧胆酸产品是川宁生物首个按照化学原料药研发并以药品途径申报注册的作为溶石药主要治疗胆结石的药品。

当川宁生物通过生物合成的方式在效率、成本、环保等方面都得到明显优化，在国内市场竞争中或许也将拥有更有力的竞争优势。

据了解，熊去氧胆酸在国内拥有超过10亿元的市场规模。

药智网和米内网显示，2021年和2023年，国内熊去氧胆酸的国内销售额分别超过了19亿元和18亿元。

另据贝哲斯梳理，熊去氧胆酸国际市场主要厂商包括ICE Group、Mitsubishi Tanabe Pharma（田边三菱制药）、Daewoong Chemical（韩国大熊制药）、PharmaZell GmbH、Dipharma Francis（意大利蒂法马梵思）等，这些企业共占据约65%份额，市场集中度较高。

中国市场竞争也较为激烈，科伦药业、上海医药、新华制药、上海凯宝、人福医药等均在布局。

注册准入是难点

虽然川宁生物的这一产品已获批，但是生物合成类产品的整体获批路径并非坦途，可能比化学合成产品更加复杂，这也正在成为多数生物制造企业所不得不面对的难题。

根据中国科学院上海营养与健康研究所和中国科学院上海生命科学信息中心等相关研究人员分析，合成生物学为疾病防治带来的新技术、新方法、新产品往往具有“颠覆性”的特征，其监管原则仍然是立足于维护人类健康。

从产品来看, 利用合成生物学开发的医疗产品在审批事大体可以分为两类:

一类是天然化合物或蛋白、抗体等生物大分子，由于此类产品的生产方式与基因工程无本质区别，又基本以纯化合物形式向市场供应，因此在监管上基本可沿用现有的标准，如若作为西药上市审批，可与现行的原料药规范相接轨；如若作为中药(或中药中有效成分单体)，如何与现有法规中对药材原料的要求接轨还有待探索。

另一类是利用基因增补、基因抑制、基因编辑等技术产生的产品，例如细胞基因治疗，此类产品与小分子化合物、单抗类药物相比在体内具有一定的复制能力，同时由于其作用机制特殊、多样，起效方式复杂，且基因改造后通常难以逆转，需要对其有效性（高期望性）、安全性（不确定性或高风险性）、稳定性（一致性）的科学评价与监管进行探索创新。

其实除了细胞基因治疗类产品，其他涉及基因编辑的生物制造类产品都将面临较为严格的注册准入审批，甚至部分产品由于没有前例，审批难度会进一步增加。

动脉网综合《生物工程学报》和《中国科学院院刊》发布的相关研究了解到，生物制造类产品的注册准入的难点主要在两方面。

一方面难在对安全性的分析评价。

据分析，在食品、医疗和农业等应用领域合成生物学产品商业化后，可能会有合成生物学成分进入人体，这些成分是经过合成生物学技术改造后产生的物质，包括可能存在的合成细胞、重组遗传物质、表达产物等。

由于合成生物学具有不确定性和复杂性的特点，如果某种有不良影响的合成生物学成分进入人体，就可能影响消费者健康。因此合成生物学产品商业化进入市场的安全性分析和评价非常重要，一旦产品发生安全事故，不仅会危害消费者健康，还可能对整个行业产生严重打击。

另一方面是难在当前国内的审批路径现状。

据分析，目前对合成生物学产品商业化的风险大多采用生物技术或转基因生物相关法律规范进行监管，但是由于合成生物学具有复杂性和不确定性的特点，这些法律规范难以全面监管合成生物学产品商业化的安全风险。

另外与美国和欧盟对合成生物产品采取“实质等同原则”和“预防原则”相比，我国现有法律法规以审慎监管为主，合成生物产品入市审批流程和周期较长、审批费用较高。

例如在食品应用领域，涉及基因修饰微生物生产工艺的合成生物学产品，需要经过农业农村部、国家卫健委等不同部委的大量安全测试和审查安全认证，审批周期为1-2年。

因此在生物制造行业迎来快速发展之时，如何解决注册准入难题已经成为全行业需要面对的问题。

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