50万元！中山大学拟转让一项肝癌免疫联合治疗专利

日前，中山大学及中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所）就一项肝癌治疗领域的发明专利——“BMP9联合NK细胞和PD-L1抗体在制备肝癌药物方面的应用”发布成果转化公示。校方拟将该专利权以50万元人民币的价格转让给产业方。该专利的发明人由向橦、夏建川、韩玉龙等人组成。

该专利具体涉及一种将骨形态发生蛋白9（BMP9）、自然杀伤细胞（NK细胞）与程序性死亡配体1（PD-L1）抗体联合应用于制备肝癌治疗药物的技术，旨在改善原发性肝癌（HCC），特别是乙肝病毒（HBV）阳性肝癌的免疫治疗效果。通过引入BMP9，该技术能够显著增加肿瘤组织内NK细胞的聚集数量并提升其活化水平，从而增强联合疗法对肿瘤生长的抑制作用，弥补了单一PD-L1抗体治疗在临床应答率上的局限。

原发性肝细胞癌（HCC）是全球第六大最常见的癌症类型，也是导致癌症死亡的第三大原因。特别是在我国，大多数肝癌的发生与HBV感染密切相关。虽然部分早期患者可以通过手术切除、肝移植或消融技术获得治愈，但由于肝癌起病隐匿，绝大多数患者在确诊时已处于中晚期，失去了手术机会，预后往往较差，所以临床上对于全身性的药物治疗存在很大需求。

近年来，随着免疫检查点抑制剂的问世，肝癌治疗进入了免疫治疗的新时代。其中，PD-L1抗体疗法成为了一线治疗的重要手段。PD-L1是一种广泛表达于肿瘤细胞表面的跨膜蛋白，它能够通过与T细胞上的PD-1受体结合，向免疫系统传递抑制信号，仿佛给杀伤性T细胞踩下了“刹车”，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。临床上使用PD-L1抗体，旨在阻断这一信号通路，重启免疫系统对肿瘤的攻击能力。尽管FDA已经批准PD-L1抗体用于不可切除肝癌的治疗，且该疗法在安全性上总体可控，但其临床现实却颇为严峻：大量III期临床试验数据显示，PD-L1抗体单药治疗的客观应答率仅在20%左右，这意味着约八成的患者无法从中显著获益。

造成这一困境的深层原因，在于肿瘤微环境的复杂性。科学研究发现，单纯解除T细胞的“刹车”并不足以引发有效的免疫应答，T细胞还需要被准确地“引导”至肿瘤部位。这一过程高度依赖于一种特殊的刺激性树突状细胞（SDCs），而SDCs在肿瘤中的聚集和存活又直接受控于NK细胞。许多肝癌患者的肿瘤微环境属于“免疫沙漠”型，缺乏足量的活性NK细胞，导致SDCs募集不足，最终使得T细胞“迷路”或无法有效识别癌细胞。因此，单纯依赖PD-L1抗体的治疗策略往往因缺乏这一关键的细胞互作链条而失效。

面对这一瓶颈，临床研发方向已从单药治疗转向联合治疗，特别是探索如何引入并激活NK细胞以协同增强PD-L1抗体的疗效。先前的临床探索已在非小细胞肺癌等领域证实，将NK细胞与PD-1/PD-L1抗体联合使用，能将客观缓解率提升近一倍。然而，在肝癌特别是HBV阳性肝癌中，如何更高效地激活输入的NK细胞，使其在肿瘤内部定植并持续发挥招募SDCs的功能，仍是目前制约疗效进一步突破的关键技术难题。

针对前述免疫治疗在肝癌领域的临床困境，中山大学的研究团队提出了一项突破性的解决方案：构建“BMP9蛋白+NK细胞+PD-L1抗体”的三位一体联合治疗策略。这项发明并未止步于简单的药物叠加，而是敏锐地捕捉到了BMP9在重塑肿瘤免疫微环境中的关键作用，特别是针对HBV阳性的肝癌患者，该方案提供了一种强效的免疫增敏机制。

研究团队发现，单纯回输NK细胞虽然能增加免疫细胞数量，但在复杂的肿瘤微环境中，这些“战士”往往缺乏足够的杀伤活性。而BMP9的引入，恰恰解决了这一核心难题。根据专利说明书中的实验数据显示，BMP9能够显著提升肿瘤组织内NK细胞表面CD69分子的表达水平。CD69是淋巴细胞早期活化的重要标志，其表达量的上调意味着NK细胞从“静止状态”切换到了高度活跃的“战斗状态”，极大地增强了NK细胞识别和裂解肿瘤细胞的能力。同时，BMP9还能促进NK细胞在肿瘤局部的有效浸润与积累。

为了确保这一关键蛋白能够精准抵达并发挥作用，该专利在给药方式上也进行了精妙的技术创新。发明团队研发了一种载药显影微泡（MB-BMP9），这是一种由脂质双分子层包裹生物惰性气体（全氟丙烷）及BMP9蛋白构成的特殊载体。在治疗过程中，通过超声空化技术，这些微泡可以在肿瘤部位被定向“引爆”，从而实现BMP9的定点释放。这种靶向递送系统不仅提高了药物在肿瘤局部的浓度，还有效避免了全身给药可能带来的副作用。实验证实，这种方案抑制肿瘤生长的效果显著优于未添加BMP9的对照组，为临床上打破PD-L1抗体治疗的耐药瓶颈提供了强有力的技术支撑。

当前肝癌转化治疗领域正处于多方案并行的竞争格局。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是目前的一线标准，阿替利珠单抗通过阻断PD-L1通路恢复T细胞活性，而贝伐珠单抗则通过靶向VEGF改善肿瘤血管分布，缓解微环境中的免疫抑制。二者协同开启了转化治疗的新篇章。

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼则通过深度抑制VEGFR-2通路与PD-1拮抗，强效切断肿瘤供血并激活浸润淋巴细胞，在针对中国肝癌患者的研究中表现卓越。

此外，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的方案也广受关注，仑伐替尼作为多激酶抑制剂可同时作用于VEGFR和FGFR，在诱导肿瘤缩小及下调抑制性免疫细胞（如MDSCs）方面具有多点靶向优势。

近年来，三联疗法（如TACE或HAIC联合靶免）更是成为热点，其核心逻辑是通过局部栓塞或灌注诱导肿瘤坏死并大量释放肿瘤抗原，结合全身免疫药物进一步放大抗肿瘤效应。尽管这些竞品不断演进，但免疫微环境的复杂性仍导致部分患者应答不佳。本项目的“BMP9联合NK细胞及PD-L1抗体”方案，则在现有竞品普遍依赖的系统免疫之外，开辟了“BMP9精准激活NK细胞+载药微泡定向递送”的新路径。