30元/例销售提成，北京儿童医院拟转化一项组织细胞增长症检测技术

近日，国有科技成果交易系统发布公示，首都医科大学附属北京儿童医院与北京市儿科研究所拟将共同研发的发明专利“朗格汉斯组织细胞增生症预后检测试剂盒”授权给产业方进行转化。双方拟以实施许可合同的方式，以“每例检测30元销售提成”的方式达成协议定价。该专利由张蕊、崔蕾、伍建、李志刚、王天有等人发明。

该专利的核心创新在于首次建立了基于外周血的高深度靶向测序方法，用于朗格汉斯组织细胞增生症的动态预后监测。其通过精心设计的三对特异性扩增引物，实现对BRAF基因关键突变区域的高效富集与超高深度测序，不仅能同步检测多点突变、插入缺失等多种变异类型，更能以最低0.01%的超高灵敏度捕捉到血液中痕量的肿瘤信号。这一技术突破，将原本依赖组织活检、难以重复的预后评估，转化为便捷、无创的血液检测，为临床判断治疗反应、预警复发提供了前所未有的精准工具。

朗格汉斯组织细胞增生症（LCH）作为一种与BRAF基因突变密切相关的疾病，其临床预后监测长期面临三重核心困境。首先，组织取材的临床局限突出：传统的金标准依赖病灶组织活检，不仅具有创伤性，且对于多发、深部或难以触及的病灶取样困难，更无法在治疗过程中进行反复、动态监测，导致医生难以实时评估疗效和早期发现复发迹象。

其次，BRAF突变本身的分子复杂性带来了检测难题。LCH中的BRAF突变并非单一热点，而是呈现类型多样（包括V600E点突变、框内缺失、剪接突变等）、位点分散（涉及第12、15外显子等多个区域）的特征，且部分突变频率极低。这种异质性要求检测技术必须具备“广谱”覆盖能力，而市场上常用的检测方法对此显得力不从心。例如，数字PCR或荧光定量PCR虽灵敏，但通常一次仅能针对一个已知位点，若要覆盖全部潜在突变则需多套引物探针，成本高昂且操作繁琐；一代测序灵敏度不足，无法检出低于20%的低频突变；而全外显子测序则因流程复杂、成本高、对目标区域深度不足，难以成为常规监测手段。

最后，也是最关键的一点，预后监测对灵敏度有着近乎苛刻的要求。与诊断不同，预后监测尤其是微小残留病监测，需要在海量正常DNA背景中识别出极微量的肿瘤信号，这对检测技术的灵敏度提出了远高于诊断标准的要求。假阴性可能延误干预时机，假阳性则可能导致过度治疗。

该项专利技术的诞生，正是直指上述三大痛点。它旨在通过一项血液检测，同步解决“无创可重复”、“广谱覆盖多突变”和“超高灵敏度”的临床需求，将LCH的预后管理从依赖静态、有创的组织样本，推向动态、便捷的液体活检新时代，从而为临床医生制定和调整治疗方案提供了至关重要的分子依据。

面对LCH突变复杂、丰度低的难题，研究团队首创性地提出了“高深度靶向”这一专门适用于LCH预后场景的技术策略。该策略将有限的测序数据量“聚拢”于BRAF基因最关键的几个热点区域，从而在成本可控的前提下，实现了对目标区域高达数十万至百万倍的测序深度，为捕获低于0.1%的超低频突变奠定了物理基础。

该专利最核心的创新点，在于三对经过严格设计与多重筛选验证的特异性扩增子引物。扩增子引物精准锚定chr7染色体上三个关键区间，一举囊括了第12、15外显子的已知热点（如V600E、各类框内缺失）以及潜在的新发突变位点。

在引物的设计上，团队充分考虑了其结合区域可能发生的各类突变，确保了即使突变发生在引物末端附近，也能有效扩增，避免了因突变导致的“漏检”。团队还从多组候选引物中，通过实测目标区域 reads 占比（均高于95%）这一硬指标，筛选出扩增效率最高的最终组合，保证了建库质量与数据有效性。

此外，在性能方面，该技术实现了实现“超高灵敏”与“广谱检测”的统一。传统方法常在“灵敏度”与“多靶点覆盖”之间难以两全。本专利通过上述创新，成功统一了这两大优势：

灵敏度达到新高度：在严谨的稀释验证中，体系对BRAF V600E突变的最低检测限（LoD）可达0.01%，定量限（LLoQ）达0.03%，完全满足了监测微小残留病灶的需求。

一管检测，全面扫描：一次实验即可同时探测目标区域内所有的点突变、插入缺失等多种变异形式，无需为每种突变单独设计检测，克服了传统分子检测“一种突变一个检测”的局限，大幅提升了检测效率和成本效益。

这项专利最深远的创新，在于它推动了一场临床管理范式的变革。它将预后监测的样本从“难以获取、无法重复”的组织，转变为“易于采集、可动态追踪”的外周血。临床案例（如患者LCH-22和LCH-23）已证实，通过该方法检测的血浆BRAF突变水平变化，能精准映射患者治疗反应，甚至早于临床复发迹象提前预警。这使得医生能够基于分子证据，更主动地调整治疗方案，实现了从“经验性”随访到“数据驱动”的精准管理的跨越。

综上所述，这项专利的创新并非单一技术的简单应用，而是一套从临床需求出发，通过原创性策略设计、核心试剂研发、极致性能验证，最终回归临床价值创造的完整解决方案。它成功地将前沿的测序技术，转化为了医生手中可操作、可信赖的临床决策工具。

尽管该专利的成功转化标志着LCH精准预后监测迈出了关键一步，但将其置于更广阔的全球及国内液体活检与伴随诊断市场来看，其面临的竞争环境与差异化优势同样值得关注。

在肿瘤液体活检领域，国外已涌现出多个技术成熟、商业化的重磅产品，形成了以“广度”和“通用性”为核心的市场格局。例如，Foundation Medicine的 FoundationOne Liquid CDx是一款FDA批准的血液检测产品，可分析超过300个基因，用于多种实体瘤的伴随诊断，帮助匹配相应的靶向药物。其组织检测产品 FoundationOne CDx 更是首个被批准用于所有实体瘤的广谱伴随诊断，拥有超过35项FDA批准的伴随诊断适应症。另一巨头Guardant Health的Guardant360 CDx同样获得了FDA批准，是液体活检市场的主要参与者之一。

这些产品的共同特点是基于大Panel设计，旨在为最常见的实体瘤（如肺癌、乳腺癌、结直肠癌）提供全面的基因分型，以指导初始治疗选择。然而，这种“广谱型”产品的测序深度（通常在数千至数万层）虽能满足伴随诊断需求，但对于LCH这类罕见疾病中极低频突变的动态监测需求，灵敏度可能存在不足。此外，高昂的单次检测费用也限制了其在长期、动态预后监测中的常规应用。

中国液体活检市场发展迅猛，政策与资本双轮驱动，但产品策略仍显著跟随国际主流。近期，燃石医学的“人肿瘤多基因突变联合检测试剂盒（高通量测序法）”进入优先通道公示该产品属于“临床急需，且在中国尚无同品种产品获准注册的医疗器械”。除燃石外，世和基因、思路迪诊断等领先企业也拥有类似的多基因检测Panel，并已获得NMPA批准用于部分癌种的伴随诊断。

国内产品的优势在于更贴近本土医疗体系和支付水平，且在快速迭代和服务响应上具备灵活性。然而，与国外情况类似，目前市场上已获批或进入审批快车道的主流产品同样聚焦于肺癌、消化道癌等高发癌种，致力于在更广的基因覆盖与更优的成本控制之间取得平衡。对于LCH等儿童罕见血液肿瘤，市面上仍缺乏专门的、经过临床验证的超高灵敏度预后监测产品，存在明确的市场空白。

综上所述，当前国内外成熟的液体活检与NGS检测产品，其战略重心在于服务的“广度”（多癌种、多基因）和“通用性”，通过规模效应占领市场。而本次转化的专利技术，则选择了一条截然不同的“深度”与“专精”路线。它并非在“红海”市场中与现有巨头进行同质化竞争，而是精准切入“儿童罕见肿瘤精准预后监测”这一蓝海细分领域。其核心竞争力在于：针对单一明确驱动基因（BRAF），通过定制化引物与专利建库方法实现远超常规产品的测序深度与灵敏度，并最终服务于动态、长期的疗效管理这一特殊临床场景。

* 专利交易信息由中技所提供