半年融资12亿，这家小分子药企正面切入CNS领域

2022年1月10日，位于马萨诸塞州坎布里奇的神经退行性疾病新药研发公司Vigil Neuroscience（以下简称“Vigil”）正式登陆纳斯达克，通过首次公开募股（IPO）募资9800万美元。值得一提的是，此次IPO距离该公司上一轮9000万美元的B轮融资还不到半年。

Vigil在一年半的时间内完成多轮融资并迅速公开募股（IPO）募资，其目的是大力推动利用小胶质细胞治疗神经退行性疾病候选药物的研发和临床进程。

小胶质细胞是大脑的前哨免疫细胞，在维持中枢神经系统健康、体内平衡以及应对疾病引起的损害方面都起着关键作用。

小胶质细胞能够感知和应答多种类型的信号（包括由感染、细胞死亡和髓鞘缺陷产生的信号），并协调特异性信号的下游反应，例如增强小胶质细胞的存活和增殖、激活小胶质细胞的吞噬作用、去除不必要的神经连接以维持突触健康、刺激溶酶体功能、以及影响脂质和胆固醇代谢。

小胶质细胞的研究和小胶质细胞靶向治疗都需要将小胶质细胞与罕见和常见的神经退行性疾病联系起来，这些神经退行性疾病要么由基因突变引起，要么与遗传变异有关。此类疾病包括罕见的白质脑病和脑白质营养不良，主要是影响神经元和白质的遗传性疾病，例如成人发病的伴轴突球状体和色素沉着性小胶质细胞白质脑病（ALSP）、脑肾上腺脑白质营养不良（cALD）、克拉伯病（Krabbe）、异染性脑白质营养不良（MLD）、以及影响小胶质细胞功能的部分阿尔茨海默病（AD）遗传亚群。

Vigil追求的是利用一种精准的医学方法，用以开发广泛的神经退行性疾病治疗方法。公司的发展战略是以罕见疾病为开端，其中以上列举到的各类神经退行性疾病，其疾病病理学的关键驱动因素都是小胶质细胞，故而公司以此作为切入点，通过在小胶质细胞方面取得的成果，来扩展到更大和更常见的神经退行性疾病。

小胶质细胞是多功能的特殊细胞，能够充当维持大脑的“哨兵”。在健康大脑的感染、衰老和疾病期间，小胶质细胞的作用是以最佳的方式保护大脑免受神经退行性变过程的影响。但令人沮丧的是小胶质细胞的性能并不理想，在保护大脑免受损伤方面的能力有所欠缺。所以公司的目标是在疾病环境中恢复和增强小胶质细胞的性能。

于是，作为全球首家开发靶向小胶质细胞疗法的公司，Vigil从公司成立初期就明确其发展方向，致力于通过恢复小胶质细胞的性能，来改善受罕见和常见神经退行性疾病影响的患者的生活。

TREM2是近年来神经系统领域的明星靶点，被认为在阿尔茨海默症（AD）病程中发挥着重要作用。Vigil最先进的治疗计划旨在开发TREM2的激活剂。

通过Vigil前期大量的积累和研究，已知TREM2是一种跨膜受体蛋白，专门表达在大脑中的小胶质细胞表面，可介导对环境信号的反应，以维持大脑稳态，其功能障碍与多种神经退行性疾病有关。多项临床试验表明，TREM2的缺乏是神经变性的重要驱动因素，这一发现为公司提供了激活TREM2信号传导以治疗神经退行性疾病的思路。

TREM2信号传导对于小胶质细胞从稳态到疾病相关状态的转变至关重要，已证明TREM2信号传导参与维持健康的大脑环境，并且对于清除在神经退行性疾病中积累的聚集蛋白非常重要。TREM2是小胶质细胞能够维持功能稳态以及对各种疾病状态下的中枢神经系统损伤做出反应所必需的受体蛋白。TREM2信号通过相关的蛋白质复合物传递信号，包括DAP12，SYK（与DAP12的磷酸化ITAM结构域结合）和SRC，促进细胞迁移到损伤部位，提高细胞存活率，增加吞噬功能，并增加细胞增殖。

Vigil研发的靶向TREM2的小分子激动剂重点用于治疗阿尔茨海默病（AD），此小分子激动剂具有较好的溶解度、口服生物利用度和CNS摄取特征。全基因组关联分析（GWAS）表明，TREM2变异体（R47H）的特定突变与AD的发生具有很强的相关性，仅次于与载脂蛋白E4（ApoE4）基因型相关的突变。如果后期研究支持这一点，Vigil计划将TREM2激动剂的开发扩展到更广泛的AD患者人群。

经过对小胶质细胞和TREM2的大力研究，Vigil目前正在开发两个候选药物，拟用于治疗神经退行性疾病。除了一款为靶向TREM2的小分子激动剂以外，主要候选药物VGL101是一种全人源单克隆抗体，旨在激活促进TREM2表达的受体蛋白。

VGL101用于治疗罕见的小胶质细胞病，首个治疗疾病是名为具有轴突球体和色素性胶质细胞的成人发作性白质脑病（ALSP），由CSF1R基因突变引起，目前尚无获批疗法。在多项临床前研究中，VGL101能够明显特异性激活TREM2，从而靶向表达人TREM2的细胞，启动下游信号级联，调节小胶质细胞的神经保护和稳态功能。2021年11月，美国FDA已批准VGL101的新药临床试验（IND）申请，目前正在进行1期临床试验，预计将于2022年下半年宣布该试验的最终结果。

Vigil还打算扩大VGL101的开发，用于治疗小胶质细胞发挥重要作用的其他罕见脑白质病和脑白质营养不良，包括脑型肾上腺脑白质营养不良（cALD）。 

除此之外，Vigil还正在开发大分子（即可注射）抗体以及小分子（即口服）药物。口服小分子治疗药物在大型慢性适应症中具有重要的临床和商业优势，尤其是在门诊治疗时，不仅给药简便，而且药品生产成本较低、价格相对较低廉，一定程度上减轻病人家庭的经济负担。

Vigil正在开发一系列针对小胶质细胞的生物制剂和小分子形式的新疗法，这些疗法可以开发用于多种神经退行性疾病。 

在多项临床前研究中，已证明VGL101与TREM2的结合能力。VGL101能特异性地激活TREM2，以启动下游信号的级联，调节小胶质细胞的神经保护和稳态功能。Vigil最初开发VGL101是用于治疗ALSP。

ALSP是一种罕见的常染色体显性遗传性神经系统疾病，外显率高，由小胶质细胞功能障碍引起。在美国估计影响10000人，每年约有1000-2000例新病例。欧洲和亚洲也存在类似的流行病学数据。

该疾病通常出现在四十多岁的成年人中，通过基因检测和既定的临床放射进行诊断，其特征是认知功能障碍，拥有神经精神症状和运动障碍。这些症状通常进展快速，诊断后平均预期寿命为六至七年，且目前尚无用于治疗ALSP的批准产品，导致患者和护理人员负担沉重。 

ALSP治疗原理：ALSP是由CSF1R基因的功能丧失突变引起的，导致小胶质细胞功能障碍。TREM2和CSF1R都通过同一传导信号DAP12 / SYK转导它们的生物学效应，其中生物学效应包括细胞存活和增殖信号。VGL101旨在通过DAP12 / SYK增加信号传导，减轻小胶质细胞功能障碍来补偿CSF1R功能丧失。Vigil的研究已经产生了强有力的证据，证明TREM2激动剂可以挽救临床前模型中CSF1R信号传导的丧失。使用VGL101的结果显示，VGL101在ALSP体内通过激活TREM2来补偿CSF1R信号传导减少和纠正小胶质细胞功能障碍是行之有效的治疗方法。

X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）是一种罕见的由小胶质细胞代谢紊乱所引起的疾病。cALD是X-ALD的更严重形式。2017年一项关于筛查新生儿X-ALD的研究显示，大约每3，878名新生男性婴儿中有一名患X-ALD病。诊断患有酒精性肝病的男性中，大约37-47%将进展为cALD，其中大多数在儿童期和青少年时期。据估计，美国和欧盟有7000-8000名男性患有cALD。少数患有肾上腺皮质神经病（X-ALD缓慢进展的成人形式）的成年男性也会发展为cALD。

cALD的治疗原理：cALD是由ABCD1基因的功能丧失突变引起的。ABCD1基因编码超长链脂肪酸（VLCFAs）的转运蛋白编码，参与到过氧化物酶体的构建中。过氧化物酶体是细胞内对脂质代谢至关重要的细胞器。ABCD1缺乏导致VLCFA的毒性和炎症性积累，引起炎症，髓鞘碎片增加，轴突损伤和血脑屏障（BBB）分解。ABCD1在小胶质细胞中高度表达，其缺乏导致小胶质细胞功能障碍。VGL101介导的TREM2激动剂可以减少VLCFA积累。

口服和高度中枢神经系统渗透剂的小分子在阿尔茨海默病（AD）等大型慢性适应症中具有许多潜在的临床和商业优势，包括在门诊环境中的便捷性和普遍性。Vigil先导系列中的化合物在口服给药后观察到具有高度中枢神经系统渗透剂，并且与VGL101相似，是TREM2的有效激活剂。

AD是痴呆症最常见的类型，痴呆症是记忆丧失和其他认知障碍的统称，严重到足以干扰日常生活。AD占痴呆症病例的60-80%，大多数AD患者年龄在65岁及以上。AD 是一种进行性疾病，通常表现为轻度记忆丧失，进展包括定向障碍、主动性或判断力丧失、自我护理困难、行为存在问题和智力下降。根据阿尔茨海默症协会的数据，AD大约影响了美国620万人。按照中位数（70%）计算，中国阿尔茨海默病患者约600万。 报告预计至2030年，将有逾1600万中国人遭受AD困扰，这一数量约与中国2017年全年出生人口相当。

AD的治疗原理：正常功能的小胶质细胞会降低大脑中有毒淀粉样蛋白斑块的水平，同时增加致密的核心斑块数量。此外，需要正常的TREM2功能来防止AD相关的tau蛋白聚集体的形成。TREM2变异导致的功能丧失发生在7-8%的AD人群中，与疾病进展和患者预后恶化有关。例如，R47H变异体占AD人群的2-3%，在全基因组关联研究中AD风险增加了三倍，与非变异携带者相比，痴呆率提高了23%。

痴呆症是一场迅速上升的全球健康危机，它默默地使世界各地的家庭饱受疾病困扰。然而，迄今为止，还没有早期的生物标志物或有效的治疗方法。现在的研究表明，脑小胶质细胞不仅仅是旁观者或淀粉样蛋白吞噬细胞，它们还可以作为成人大脑中神经元功能和稳态的调节剂。如何评估和调节对大脑健康至关重要的小胶质细胞，将会是开发痴呆症有效治疗方案的关键。

Vigil在AD中的策略是，首先确定TREM2介导的小胶质细胞失调在某些遗传定义的患者亚群（包括TREM2和其他变异）中对AD发病机制的作用。公司正在计划使用VGL101，在具有或不具有相关TREM2变异的AD患者中进行早期人类转化工作，以便为小分子激动剂的后续临床试验提供信息。

Vigil计划通过内部发现和开发，发现更多关键性的新靶点，或通过与学术组织、制药公司以及生物技术公司的战略合作和联盟来扩大产品线，以小胶质细胞为突破点，不断克服现阶段存在的困难，为罕见神经进行性疾病和常见神经退行性疾病都提供治疗方案，为更多的神经退行性疾病的治疗提供参考和启发。虽然这一步还正在规划中，我们相信以Vigil的执行力和实力，这一愿景必定会在不久的将来得以实现。