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融资超5亿美元,与吉利德和赛诺菲合作,这家研发PROTAC靶向蛋白降解剂的企业有何过人之处

作者: 张艺 2022-02-20 17:39
Nurix Therapeutics
https://www.nurixtx.com/
企业数据由 动脉橙 提供支持
小分子药物研发商 | 定向增发 | 运营中
美国-加利福尼亚州
2022-07-08
融资金额:$4000万
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靶向蛋白降解疗法(Targeted Protein Degradation,TPD),是一种新兴的小分子制药技术,旨在通过靶向降解致病蛋白来攻克疾病。

 

大多数传统的小分子药物或单克隆抗体需要结合酶或受体上的活性位点才能发挥作用。据估计,人类细胞中80%的蛋白质缺少这种位点,因此一直被认为不可成药。

 

靶向蛋白降解疗法不需要与影响蛋白活性的位点紧密结合就可以发挥作用,使得很多传统药物开发技术无法触及的“不可成药”蛋白质能够成为新的药物靶点。同时,靶向蛋白降解疗法可以持续诱导致病蛋白快速、高效降解,大大抑制靶点蛋白耐药性的产生。

 

上述优势使得靶向蛋白降解疗法近年来在新药研发领域越发火热。葛兰素史克(GSK)、罗氏(Roche)、默沙东(MSD)、拜耳(Bayer)、辉瑞(Pfizer)等多家全球性药企都在该赛道积极布局,达成了诸多合作或收购;许多开发靶向蛋白降解疗法的公司都获得了资本的青睐;该领域的生物制药公司Arvinas、Nurix、Kymera和Monte Ros先后登陆二级市场。

 

Nurix Therapeutics(以下简称Nurix)成立于2009年,总部位于美国加利福尼亚州圣弗朗西斯科,专注于发现、开发和商业化调节细胞蛋白水平的小分子疗法。Nurix于2020年7月登陆纳斯达克,融资约2亿美元,自成立以来融资总额已经超5亿美元,得到了资本的高度青睐。

 

Nurix为何能够从众多生物制药公司中脱颖而出获得资本支持?又是凭借着怎样的技术和研发管道成为靶向蛋白降解领域的前列企业?本文将对此进行介绍。


重磅专家坐镇,团队专业背景扎实


Nurix由研究E3泛素连接酶的知名学者John Kuriyan、Michael Rapé和Arthur Weiss于2009年创立。三位创始人如今仍是Nurix科学顾问委员会的核心成员。John Kuriyan博士是泛素连接酶和其他信号复合物结构动力学方面的专家;Michael Rapé博士是泛素依赖性细胞周期进程和致癌作用生物学领域的领军人物;Arthur Weiss博士是细胞生物学和信号转导领域的先驱。

 

除了这三位在E3泛素连接酶调控和结构领域的重磅科学专家,Nurix自创立以来已经建立了一支经验丰富的领导团队,团队成员在小分子药物开发和过继细胞疗法方面具有丰富的背景。

 

优秀的团队必然离不开优秀的领导人。Nurix的总裁、首席执行官兼董事由Arthur T. Sands博士担任。Sands博士拥有耶鲁大学经济学和政治学学士学位,以及贝勒医学院细胞生物学博士学位。他曾在贝勒医学院人类和分子遗传学系担任美国癌症协会博士后研究员,后来创立了专注于目标验证和药物开发的生物制药公司Lexicon Pharmaceuticals,并担任总裁、首席执行官和董事会成员。Arthur T. Sands在细胞生物学方面的专业知识,以及对生物制药公司的运营管理经验,促进了Nurix的迅速发展。


靶向BTK,两款PROTAC靶向蛋白降解剂均处于临床I期


Nurix利用自身在E3泛素连接酶方面的专业知识及其专有的DNA编码库(DEL),构建了一个集成的发现平台——DELigase,用于识别和推进针对E3泛素连接酶的新型候选药物。DEligase平台高度分化,能够识别可以降低或增加蛋白质水平的小分子,实现靶蛋白的调节。


DELigase平台运作原理(图源:Nurix官网).png 

DELigase平台运作原理(图源:Nurix官网)

 

基于DEligase平台,Nurix研发了两款靶向蛋白降解剂:NX-2127和NX-5948。这两款靶向蛋白降解剂都运用了PROTAC技术。

 

PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera,蛋白降解靶向嵌合体)是一种双功能小分子,主要由三部分组成:E3泛素连接酶配体、靶蛋白配体和连接子Linker。E3泛素连接酶配体负责特异性招募E3泛素连接酶,靶蛋白配体用于靶向和捕获目标蛋白;Linker用于结合这两个配体,形成稳定的三元复合物。

 

PROTAC分子能够将E3泛素连接酶募集到靶点蛋白附近,为靶点蛋白贴上泛素标签。被贴上泛素标签的蛋白将被送到细胞内的“垃圾处理中心(蛋白酶体)”处进行降解。这样PROTAC分子就能够特异性地促进致病蛋白的降解。


嵌合靶向分子(CTM)结构(图源:Nurix官网).png

 嵌合靶向分子(CTM)结构(图源:Nurix官网)

 

此外,这两款靶向蛋白降解剂都靶向BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)

 

BTK是一种经过验证的临床靶点,可用于治疗血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病。BTK是B细胞活性的主要调节剂,抑制BTK可改善各种B细胞介导的癌症(如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和B细胞介导的自身免疫性疾病)。目前全球各地区的监管机构已经批准了几种BTK抑制剂。BTK抑制剂现在已经是小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等多种肿瘤的标准治疗。

 

下面分别介绍这两款靶向蛋白降解剂。

 

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NX-2127


NX-2127是一款具有双重活性的口服BTK降解剂,结合了靶向BTK降解剂的活性和免疫调节酰亚胺药物(IMiD)类的治疗活性,用于治疗各种B细胞恶性肿瘤。

 

NX-2127是Nurix开发的首个进入临床阶段的BTK PROTAC降解剂,目前处于临床Ⅰ期。Nurix于2021年10月发布的数据显示,从第1天开始,入组的前六名患者外周血中的BTK水平显着下降,并且在整个给药期间保持抑制。100mg/200mg两个剂量组分别实现了超过80%和90%的BTK降解水平。

 

Nurix计划在2022年中期启动其正在进行的NX-21271a/1b期临床试验的1b期扩展阶段,该试验在成人复发或难治性B细胞恶性肿瘤中进行,并计划在2022年下半年发表来自1a期的更多数据.

 

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NX-5948

 

NX-5948是一种口服的BTK降解剂,设计为没有IMiD活性,用于治疗某些B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。

 

NX-5948已在动物模型中被证明能够穿过血脑屏障,并在自身免疫性疾病动物模型中显示出活性。根据Nurix在2021年美国血液学会(ASH)年度会议上公布的NX-5948临床前研究数据,NX-5948能够显著降低大脑中的TMD8肿瘤细胞和小胶质细胞中的BTK蛋白水平。

 

Nurix正在患有复发性或难治性B细胞恶性肿瘤的成人中进行Ⅰ期临床试验,预计将于2022年上半年在英国的多个临床中心开始给药。

 

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两款蛋白调节药物

 

除了靶向蛋白降解剂,Nurix还有两款CBL-B连接酶抑制剂,通过抑制CBL-B(一种E3泛素连接酶),调动T细胞和整个免疫系统来破坏癌症。

 

NX-1607是一款口服E3连接酶抑制剂,用于治疗多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。Nurix正在英国多个临床中心对具有多种肿瘤适应症的成人进行持续的Ⅰ期剂量递增和扩展试验评估NX-1607,并预计从研究的1a阶段获得初始药代动力学(PK)/药效学(PD)数据,包括生物标志物和安全数据。

 

DeTIL-0255是一种药物增强的过继细胞疗法,结合了小分子E3连接酶抑制剂和TIL(浸润淋巴细胞),目的是产生具有增强功效的优质T细胞产品。Nurix正在对患有妇科恶性肿瘤(包括卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌)的成人进行Ⅰ期试验评估DeTIL-0255。Nurix预计在2022年上半年对第一名患者进行给药,并在2022年下半年提供该研究的临床更新。

 

750Nurix研发管道(图源:Nurix官网).png 

Nurix研发管道(图源:Nurix官网)


同吉利德和赛诺菲达成战略合作,加大新药研发力度


Nurix为了进一步加速发展进程,同吉利德和赛诺菲建立了战略合作伙伴关系。

 

2019年6月,Nurix同吉利德达成了23.45亿美元的全球战略合作,利用Nurix的泛素/E3泛素连接酶技术平台开发能够分解致病蛋白的新型抗癌药物。根据协议,吉利德将向Nurix支付4500万美元的预付款。此外,Nurix还将有机会获得高达23亿美元的里程碑付款以及未来的销售分成。

 

2020年1月,Nurix同赛诺菲(Sanofi)达成了25亿美元的战略合作,为患有挑战性疾病的患者发现、开发和商业化一系列创新的靶向蛋白降解药物,并在2021年1月,将研发目标数量从最初的3个增加到5个。

 

同时Nurix大力加强研发经费投入,以支持其临床前开发活动和药物发现研究,以及为主要候选药物即将进行的临床计划做足准备。截至2021年11月30日,Nurix2021年度研发费用投入为1.164亿美元,比上年增加4490万美元,同比增长75%。

 

融资超5亿美元,备受资本青睐


Nurix自成立到上市共经历了六轮融资,于2020年融资约2亿美元IPO上市。IPO后,Nurix又于2021年3月进行普通股公开发售,募集到约1.6亿美元的资金。自成立以来,Nurix总共融资已经超5亿美元。

 

nurix融资.png 


根据Nurix2021年报,截至2021年11月30日,全年合作收入为2980万美元,同比增长率67.4%。

 

按照Nurix上市时的收盘价计算,Nurix市值为6.62亿美元。2022年2月8日,Nurix在纳斯达克收盘价为18.96美元,市值增长至8.59亿美元。

 

国内药企纷纷入局靶向蛋白降解疗法,发展势头正猛


目前,全球关于靶向蛋白降解剂的研究主要集中在分子胶降解剂以及PROTAC两大方面。其中PROTAC效果更为显著,全球布局者更广,未来发展潜力更高。

 

目前,全球还没有PROTAC药物获批上市,在全球PROTAC药物研发如火如荼的背景下,国内也有众多企业相继入局。在国内布局靶向蛋白降解技术的公司中,开拓药业、百济神州、海思科三家公司的产品研发进度位居前列,均进入Ⅰ期临床。

 

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开拓药业


开拓药业的GT20029是国内首款获批临床的PROTAC,也是全球首个外用的AR-PROTAC。GT20029为一款局部皮肤给药的AR降解剂,适应症为雄激素性脱发及痤疮。雄激素受体通路过度活化是雄激素性脱发和痤疮发病过程中的重要环节。GT20029通过降解雄激素受体蛋白,可以有效阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能。在临床前研究中,GT20029显示出的有效性优于其他小分子AR拮抗剂,在局部产生疗效的同时,GT20029能够有效减少系统的药物暴露。2021年4月,GT20029获NMPA批准开展Ⅰ期临床研究,并于7月13日获FDA批准开展临床研究。2021年7月28日,GT20029Ⅰ期临床试验完成首批受试者给药。

 

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百济神州


百济神州的BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解剂,为国内第二款申报临床的BTK-PROTAC。临床前模型显示,BGB-16673能克服BTK蛋白的C481S耐药,有望突破患者对泽布替尼和其他BTK抑制剂耐药性的问题。同时,该产品具有良好的药理学特性、生物利用度,以及高选择性、有效性和较长的半衰期。2021年8月,百济神州在美国临床网登记了BGB-16673的美国I期研究,治疗B细胞恶性肿瘤。2021年10月,BGB-16673的临床试验申请获CDE受理。

 

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海思科


HSK29116是海思科研发的1类创新化学药,为口服的PROTAC小分子抗肿瘤药物,可选择性的阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育,从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。一方面,HSK29116可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性;另一方面,其能诱导BTK泛素化标记,通过蛋白酶体途径将其降解,从而阻断BCR信号通路的传递,抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖,起到双重抗肿瘤作用。2021年4月6日,HSK29116获批临床,适应症为B细胞淋巴瘤。

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