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放弃最大肿瘤市场不到一年,这家创新药企迎来首款获批产品【Flagship投资案例】

作者: 谭秀英 2022-03-09 17:10
Agios
http://www.agiospharmaceuticals.com/
企业数据由 动脉橙 提供支持
生物新药研发、制造商 | IPO | 被并购
美国-马萨诸塞州
2020-12-21
融资金额:$20亿
Servier
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溶血性贫血是一种很严重的疾病,主要是由于红细胞大量破坏造成。溶血性贫血患者有急性症状和长期并发症的风险,显著影响他们的生活质量和日常功能。近几年来,围绕着地中海贫血、镰刀形细胞贫血等严重遗传性疾病的相关研究是医药领域的大热门之一。严重的未满足需求不仅吸引到了聚焦罕见病的大药企,也聚集了一系列创新企业。


2021年4月,生物技术公司Agios Pharmaceuticals以20亿美元的总价将自己的肿瘤管线悉数剥离,将自己的重心完全落到遗传病管线,尤其是核心产品mitapivat上。mitapivat也没让Agios失望,2022年2月,美国FDA正式批准mitapivat上市(商品名:PYRUKYND),成为在美国获批的丙酮酸激酶缺乏症成人溶血性贫血的首个疾病修饰疗法。


战略性放弃公认的最大市场是个非常冒险的举动,但Agios用自己的选择证明了蛋糕并不总是大的好,坚持自己相信的事情更加重要。

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一家大胆优化管线配置的企业


在Agios,建立“连接”关系是Agios为遗传性疾病患者创造改变生活的疗法的核心。Agios 团队与患者、医疗保健专业人员、合作伙伴和同事均建立了牢固的联系,以发现、开发和提供针对基因定义疾病的疗法。


Agios的创始人团队与癌症相关领域“连接”在一起,他们都曾经致力于癌症研究,开创肿瘤学精准疗法的迫切渴望将几位优秀的创始人紧紧“连接”在一起,共同创立了Agios。

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Agios的目标是通过在内部推进与核心治疗领域一致的计划,最大限度地发挥Agios的研究能力,以对患者提供帮助。这一系列计划的实施在所难免的需要与大量资金紧紧“连接”在一起,幸好Agios自身实力过硬,不仅次次融资都十分顺利,还在成立五年后在纳克达斯(纳斯达克股票代码:AGIO)上市,完成其首次公开募股。


近15年来,Agios一直致力于进一步推动细胞代谢科学的发展,在细胞代谢领域不断创新,为患者提供治疗方法。


在创始之初,Agios也像大多数公司一样,优先走入自己创始团队最熟悉的肿瘤领域。但是随着时间的推移,Agios认识到了自己在遗传病上可能有更好的机会。于是到2021年,在自己的核心产品mitapivat取得关键性进展后,Agios最终放弃了自己为之付出多年的肿瘤管线。


2021年4月1日 Agios宣布将其商业、临床和研究阶段的肿瘤学产品组合出售给制药公司施维雅(Servier Pharmaceuticals, LLC)。该交易包括 18 亿美元的前期现金和 2 亿美元的潜在未来里程碑付款,用于脑癌治疗药物 vorasidenib的研究,以及TIBSOVO(vorasidenib片剂)美国净销售额的5%特许权使用费。


该交易还涵盖 Agios 的临床候选药物,包括 vorasidenib,一种突变 IDH1 和 IDH2 蛋白的双重抑制剂,目前正处于治疗 IDH 突变的低级别胶质瘤的第 3 阶段。除此之外,还有AG-270、AG-636和早期肿瘤学研究项目。


随着其肿瘤学产品的出售,Agios 将把精力集中在 mitapivat 等项目上,该项目正在用于地中海贫血和丙酮酸激酶 (PK) 缺乏症等非癌性血液疾病的治疗。


"随着上周FDA批准PYRUKYND用于治疗PK缺乏症成人溶血性贫血,我们已经为这一罕见的终身疾病提供了第一种治疗方法,并为Agios的未来奠定了基础——成为遗传定义疾病领域的领导者,"Agios首席执行官Jackie Fouse博士说,"在过去的一年里,我们取得了令人自豪的进步,此前我们做出了转型决定,剥离了我们的肿瘤学业务,加速和扩大了我们的遗传病产品组合。之后我们准备扩大对地中海贫血、镰状细胞病、骨髓增生异常综合征的研究和临床试验。”

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从Agios的发展历程可以看出,正如Agios首席执行官杰基·福斯所说:“Agios的历史深深植根于细胞代谢。当我们共同创造Agios的未来时,我们正在建立我们的核心价值观和细胞代谢的开创性领导地位,以扩大和加速专注于遗传性疾病患者的工作。”


专注遗传病后,Agios终于将第一款产品推入了市场



基于Agios在细胞代谢方面的核心能力,公司正在推进一组强大的遗传病管线。而且除了活跃的后期临床产品线外,Agios还在临床和临床前开发中拥有多种新颖的研究疗法。


通过多年对细胞代谢的专注研究,Agios对细胞代谢相关的生物学有了深刻而成熟的理解。Agios目前的重点是将这门科学应用于遗传性疾病的治疗,尤其是溶血性贫血疾病。他们的关注圈逐渐收缩,最后落到了一个核心关键点上——丙酮酸激酶。


丙酮酸激酶(PK)是一种在调节细胞代谢中起重要作用的酶,它负责红细胞糖酵解的最后一步,也是维持红细胞能量和结构所必需的酶。溶血性贫血患者的PK活性降低导致三磷酸腺苷(ATP)水平降低,代谢物2,3-DPG(2,3-二磷酸甘油酯)水平升高,从而导致红细胞寿命缩短。

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有三种不同的方式可以激活PK:增加ATP的产生帮助满足红细胞的能量需求;降低2,3-DPG可逆地增加对血红蛋白的氧亲和力,以减少镰状蛋白;维持抗氧化剂的量从而减少细胞损伤。这些方式通过激活PK从而改善溶血性贫血患者红细胞的健康状态,延长红细胞的寿命。


Agios还发现有多个具有互补特性的PK激活剂相关物质,包括脑渗透分子和激活线粒体中PK的物质。这些物质被称为PKM2激活剂。这些物质为探索其在神经、肾脏和线粒体疾病中的潜在治疗价值开启了令人兴奋的可能性。


mitapivat是Agios这些一系列认知的结晶,一款丙酮酸激酶 PKM2的激活剂。


2022年2月17日,Agios宣布FDA批准PYRUKYND(mitapivat)作为丙酮酸激酶缺乏症成人溶血性贫血的首个疾病修饰疗法。


PYRUKYND是丙酮酸激酶(PK)缺乏症成人溶血性贫血的第一种也是唯一一种治疗方法,通过帮助激活有缺陷的酶来靶向疾病的根本原因。Pyrukynd的活性药物成分为mitapivat,是一种小分子变构激活剂,通过变构结合PK四聚体并增加PK活性发挥作用。PYRUKYND治疗PK酶中的缺陷,以帮助阻止红细胞过快分解,这可以增加血红蛋白水平并改善贫血。


FDA批准PYRUKYND用于治疗丙酮酸激酶缺乏症成人溶血性贫血是基于两项关键性3期临床试验ACTIVATE和ACTIVATE-T的数据,证明了PYRUKYND能够显著改善PK缺乏症的溶血和贫血情况。第一项试验中,统计显示PYRUKYND在没有定期接受输血的患者内显著地提升了血红蛋白的水平。第二项试验中,该疗法为需要定期输血的患者减少了输血的负担,结果具有统计学意义。


PYRUKYND预计将在批准后大约两周在美国上市。该药经过FDA的优先审查审查,之前被授予孤儿药资格。PYRUKYND也正在接受欧洲药品管理局(EMA)的审查,作为PK缺乏症成人的潜在治疗方法,预计到2022年底欧盟将做出监管决定。


“十多年来,我们一直在开拓 PK 激活科学,以便将 PYRUKYND带给PK 缺乏症患者,为他们提供第一种专门批准用于治疗这种罕见血液疾病的药物。” Agios 首席执行官Jackie Fouse博士说,“我们Agios的每个人都致力于为PK缺乏症患者带来改变,并将PYRUKYND的覆盖范围以及我们的临床和研究计划扩展到世界各地更多患有遗传性疾病的患者。”


除此之外,Agios还正在评估mitapivat用于治疗三种不同的溶血性贫血:丙酮酸激酶缺乏症、α-和β-地中海贫血以及镰状细胞病。

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对于丙酮酸激酶(PK)缺乏症,Agios预计在2022年中期分别在未定期输血和定期输血的PK缺乏症儿科患者中启动3期ACTIVATE-kids和ACTIVATE-kidsT研究。在2022年年底前接收欧洲药品管理局(EMA)关于PK缺乏症成人PYRUKYND的监管决定。


地中海贫血是由α-或β-珠蛋白基因的遗传突变引起的血液疾病。目前尚无批准的 α-地中海贫血疗法,β-地中海贫血治疗的选择也很有限。Agios计划在2022年年底前,在PYRUKYND的3期ENERGIZE和ENERGIZE-T研究中招募了一部分患者,将PYRUKYND分别用于不定期输血和定期输血的地中海贫血成人患者。


镰状细胞病是由β-珠蛋白基因的遗传突变引起的。回顾以往,镰状细胞病患者一直没能得到有效的治疗服务,直到最近几年,相关创新研究仍然很少。目前镰状细胞病的治疗策略包括红细胞输血、干细胞移植和止痛药。虽然镰状细胞病在美国和欧盟被认为是一种罕见的疾病,但它是世界上最常见的遗传性疾病之一。

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Agios计划到2022年年底完成RISE UP研究的2期试验,即关于PYRUKYND在镰状细胞病中的应用。在2022年上半年启动新型PK激活剂AG-946的1期研究的镰状细胞病队列。


除了mitapivat 以外,Agios还在开发 AG-946,目前正处于早期临床阶段,是下一代丙酮酸激酶 R ( PKR )的口服激活剂。

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Agios计划加速和扩展PK 激活产品组合,到年底在低至中危骨髓增生异常综合征(MDS)成人中启动AG-946的2a期研究。且继续发表临床和转化数据,支持PK激活剂在关键疾病领域的效用,并阐明PK缺乏症、地中海贫血和镰状细胞病的疾病负担。


利用细胞代谢方面的专业知识,在一系列治疗领域发现新的靶点


Agios的研究渠道远远超出了PK激活的范围,最前沿的研究项目包括用于治疗苯丙酮尿症(PKU)的苯丙氨酸羟化酶(PAH)稳定剂和用于治疗丙酸和甲基丙二酸血症的支链氨基酸转移酶-2(BCAT2)抑制剂。

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苯丙氨酸羟基化物(PAH)稳定剂用于治疗苯丙酮尿症(PKU)。PKU是一种罕见的遗传性疾病,影响着从婴儿期到成年期各个年龄段的人,此病会导致苯丙氨酸积聚。目前针对该疾病的主要治疗方法是低苯丙氨酸饮食,尽管已经有批准了的药物,但PKU市场仍存在大量未满足的需求。


Agios的PAH稳定剂的优点在于方便口服给药,使血浆苯丙氨酸浓度正常化从而使患者增加天然蛋白质摄入量,给患者提供正常的人生,提高从儿童期到老年期的生活质量。


支链氨基酸转移酶-2(BCAT2)抑制剂用于治疗丙酸和甲基丙二酸血症。丙酸和甲基丙二酸血症是一组具有遗传特性的先天性代谢错误引起的疾病,其患者体内不能分解支链氨基酸,从而导致有毒物质的积累。


Agios的BCAT2抑制剂同样设计为口服给药形式,采用底物减少疗法:BCAT2抑制减少有毒代谢物,甲基丙二酸(MMA)和丙酸(PA)的形成。除此之外BCAT2还可用于减少其他几种遗传性疾病的毒性底物。


Agios首席科学官布鲁斯·卡尔说:“在我们的旅程中,Agios在围绕细胞代谢的药物狩猎的所有领域都建立了巨大的深度,包括生物学、化学和生物化学、药理学、数据科学和转化医学。我们现在将这些优势集中在基因定义的疾病上。”

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