一个“核”创业者的自述：行有行规，入门不易    

2018年，当远大医药和鼎辉入局，斥资14亿美元完成了对Sirtex的收购后，核药在国内资本市场的关注度迅速提升。此后，中国多家传统大药企进军核药市场，仅仅在2020年到2021年半年内，先通医药就融资6亿，投入核药开发。

国外巨头拜耳、诺华、波士顿科学入局更早。拜耳2013年就完成了一起21亿欧元的收购，特别是2017到2018年两年间，巨头们动作频繁，相继完成了数十亿美元的大宗收购。

他们很快得到了回报：近年来，治疗用的放射性药物相继获批上市，标志性着治疗性核药崛起。诺华的Lutathera， 更可能成为突破10亿美元销售额的“重磅炸弹”级药物。

相较之下，远大引进的 Sirtex 公司的核心产品钇[90Y]微球注射液，2月初获批落地中国，此时，距离它在海外上市已有20年。而之前十几年，我国没有一例放射性创新药获批上市。

可以预见，未来一段时间，国内的核药企业，将密集开发国外已经上市的产品。这些产品在国内开发，将面对一个什么样的大环境？是行业最为关心的现实问题。

我国的《放射性药品管理办法》1989年制定，距今已有30余年。虽然在2017年有所修订，但是据业内人士反馈，整体框架变化不大。此外，放射性药物及其放射性原料的监管涉及到药监、卫健、生态环境、国防科工、交通、民航、海关等多个部门，但是监管方式大多处于探索阶段。

本质上，“核药”仍是一个很难完全市场化的行业。特别是现阶段，当市场化的企业进入后，它会遇到一些难以想象的困难。

2021年3月，纽瑞特获得了波士顿科学Y-90内放疗用玻璃微球在中国的开发权。此前，这家公司，在开发治疗用放射性药物时，已遍历几乎所有困难；他们做出了一些有益的尝试，也积累的宝贵经验。

以下是纽瑞特副总经理葛强，在动脉新医药线下沙龙活动VB思享会上的真诚分享：

他希望，后来者能够少走弯路。他也相信，受到政策驱动的核药产业，一旦聚势，在监管层面有所突破，行业或将迎来真正的爆发。

当你进入治疗性核药开发领域后，你会发现门槛非常高。

我们有好几个部门的工作职责涉及到放射性药品相关资质的办理。首先，放射性药品是具有放射性的，需要接受生态环境部门的监管，拿到相应的《辐射安全许可证》才能进行操作。

创业的6年里，前3年，也就是2016年到2018年，我们主要都是在搞建设，办理研发、生产所需的甲级资质的《辐射安全许可证》。办理取得了这张证以后，我们的研发团队才可以开始做相关热试验。

我国的法规将非密封放射性物质使用场所分为甲级，乙级和丙级。而目前已经上市的几种治疗用放射性药物剂量大，在乙级场所是很难进行生产操作的。

以钇-90玻璃微球为例，患者使用规格大概是1~3个GBq，其说明书中记载的生产规格是3~20个GBq。20个GBq，也就是540毫居里，一批药就要几个居里，这在乙级场所就是很难操作的。

另外，我们非常熟悉的诺华公司的Lu-177-PSMA-617，已在国内申请进口药注册，也就是在国外进行标记，运到中国使用。它的使用规格是7.4GBq，200毫居；生产规格我不清楚，因为我不知道它的货架期；假设它的货架期只有一个半衰期的话，它的生产规格就要达到14.8个GBq，也就是说，一个病人的生产剂量大概是400毫居里。

大多数放射性药品生产的分装、标记等活动属于“简单操作”。按照我国对乙级场所的定义，执行简单操作，按照日等效操作量计算出的实际最大操作量大概是一个居里。按每个病人的用量分装，一瓶400毫居里，那么乙级场所每天就只能生产两瓶。这两瓶的产量里，至少质检要留一瓶，GMP还要求留样，再留一瓶。这就意味着，乙级场所是不能满足生产需求的。

所以你必须要有一个甲级资质的场所来进行生产。

这就对国内治疗用放射性药物的研发资质提出了很高的要求。在研发项目立项之前，就得先设想一下，临床剂量到底是多少，应该申请一个什么样的场所来做试验。

当然也有比较小的剂量，比如钇-90标记的替伊莫单抗，使用规格只有20-30个毫居里，那么乙级场所应该够用。

但是对于钇-90玻璃微球、177Lu-DOTATATE、177Lu-PSMA-617这样的产品来说，如果要在国内做的话，甲级场所是必需的。

甲级场所有什么要求呢？首先要取得生产场所的所有权，就是说你得有地，盖房子，取得房产证明，然后招聘符合要求的核物理、放射化学、核医学和辐射防护等相关专业的技术人员；此外，还要加工生产设备，研发完善相关工艺，国家才有可能发给你甲级资质的《辐射安全许可证》。

当然做研发，不一定非要取得相应场所的《辐射安全许可证》。研发和生产活动是可以外包的，但是目前承接外包的企业较少；如果不外包，还有一个选择，和行业内具备相关资质的企业合作，例如，和中国同辐以及中国工程物理研究院核物理与化学研究所（简称九院二所）合作。

目前我们已经取得的《辐射安全许可证》包含一个甲级场所，两个乙级场所，一个丙级场所的。但是，我们还要继续增项，做更多的品种。放射性核素的运输资质我们还没拿到，这又需要到交通部门办理。

上面所说的只是众多资质门槛中的一个，只涉及到研发和生产环节。之后药理、毒理研究、临床研究都需要资质。

放射性药品临床前安全性评价需要GLP资质，同时，这个场所也是需要《辐射安全许可证》的。

目前我们国家只有两个单位能承接这个工作，都是乙级场所，包含了很多核素。在进行临床前安全性评价工作前，需要确认你要用的核素是否收载在他们的《辐射安全许可证》内，剂量是否在范围内？据我了解，医用同位素镥-177的研究是非常热门的，如果现在去排队的话，估计要排到2023年了。

另外就是医院的使用资质问题。钇-90树脂微球已经获批，可是又有多少医院能用呢？目前，国内几个最大的城市，北上广深目前没有一家医院的介入科有资质能够使用钇-90微球。目前全国医院的介入科拿到钇-90微球使用资质的，只有南京、武汉和杭州的几家医院。

为什么这么少呢？因为钇-90微球要在介入科室使用。核医学科是有《辐射安全许可证》的，一般来说，介入科拥有的《辐射安全许可证》只能操作射线装置，不能操作非密封放射性药物，现在介入科去办理增项，需要走很多程序。

据我们了解，北京、上海市的生态环保局在核辐射相关资质的颁发上，都是非常谨慎的。

当下，我们一直在帮助医院办理钇-90微球的使用资质，也体会到了我们作为第四方，去协调其他三方办证是很困难的。

除此之外，在评审过程中还有很多的难题。比如，有些专家担心灌注装置会泄露，其实，国外用了这么多年并没有因为管路问题导致微球泄露的相关的报道，但是专家仍然坚持这个怀疑，如果泄露了怎么办？是不是会产生液体的放射性废物？是不是要修一个专门的下水道？

如果在介入室这么繁忙的地方修建专用排污管道，要停止造影，做土建施工是很难的，医院收入会受损，而我们做药品研发，可能几年后药品才能上市，如何弥补医院的损失？这是很现实的问题。

所以，我们看到核药市场活跃，前景非常大；但是核医学科和有资质的介入科非常小，我们用到的核素在其辐安证的量又少之又少，这是放射性药物发展的一个瓶颈。

如果你要开发放射性药物，核素的供应是一个关键。核素从哪里来，我想主要是四个渠道，一是反应堆堆产同位素，第二个是用发生器生产，第三是用加速器生产，当然还可以外购。

国内反应堆都属军工单位，它虽然可以产核素，但是办理核素转出的时候，还是会遇到困难。

我们国家的很多核素目前依靠国外进口。外购虽然简单，但是它的稳定供应受到很多因素的影响。疫情以后，我们国内绝大多数城市已经跟国外断航了，即使北京、上海等大城市还有通航，但是飞机数量也非常少。

国际安全局势也会影响到核素的供应。乌克兰局势紧张，领空关闭，我已经开始担心我们下个月（3月）的核素怎么运过来了。原有的航线关闭，航空公司重新申请航线又要等多久？是个未知数。

北京一些大型活动，甚至是一场暴雨，都可能会影响短半衰期核素的供应。

如果有志于做一个大型的治疗用放射性药物生产企业，最好自己掌握核素资源，比如说我们在做钇-90微球，我们就自己建了一条锶钇分离的生产线，今年要做到产业化。

所以在入行的的时候，要想好你的核素从哪里来，核素分离过程的技术资料从哪里来，你不过这个关口，就过不了CDE的审批。如果想用加速器来生产核素，你可能你得好好想想买谁的加速器，取得什么等级的《辐射安全许可证》，还要考虑建一个运营维护团队。

总的来说，目前国内的治疗用核素供应是非常匮乏的，我们在创业过程中，还感受到了国内行业配套不足，给创业者带来的一些困难。

此外，还有人才和资金的门槛。一个初创的放射性药物研发生产企业要聚集核物理、辐射防护、放射化学、药学、医学的人才，其实是非常困难的，因为我们国家高等教育的专业门类设置方面，拥有放射性药物学科的院校非常少。

当然资金的门槛也非常高。你如果想做一个治疗用的放射药物，你要算算它的剂量是多少，如果需要甲级场所的资质，需要建房子，买设备，通过验收后做研发。这可能需要几个亿的资金。

放射药物行业是一个重资产的行业。第一个重，体现在资金投入量非常大；第二个，它的设备真的是非常的重，常以几十吨甚至上百吨计。

我们公司对外是非常开放的，大家可以了解我们的平台，用我们的资质做一些实验。

虽然我刚才讲了很多现实当中的困难，但前景仍是备受看好的。特别是单抗药物和免疫疗法的快速发展，给放射性药物的发展带来了很广阔的空间。

2021年印发的《医用同位素中长期发展规划（2021-2035》，是国家八部委联合正式发布的一项重量级的红头文件，为医用同位素的供应提供了保障。我们在其中出了一份力，规划里面提到了钇-90的供应问题，我想我们公司在今年的下半年就会在国内实现钇-90的商业化供应，不光供应整个中国，还可以向整个亚太区域输送中国产的钇-90。

前行道路上还有很多的困难，但是光明的前景吸引着我们，一定要克服现有的各种阻力。相信在不远的未来，国内一定会有几个治疗用的放射性药物上市，带动这个小众行业的发展。