解决药物递送的免疫原性问题，这家企业已拿下近3亿美元投资【Flagship投资案例】

免疫原性是物质引发抗原特异性免疫反应的能力，使免疫系统能够保护身体免受致病病原体和其他有害物质的侵害。但是免疫原性也会导致一些不希望发生的免疫反应。在进行生物疗法时，抗药物抗体（ADA）的形成会中和生物药物的活性，改变生物药物的药代动力学和生物分布，引起超敏反应甚至会危及生命。

将生物疗法与ImmTOR相结合可直接从生物疗法中获得益处，即不产生非期望的免疫反应，同时还能延长患者的治疗时间。

一名医生兼科学家、连续创业者、公司创始人、公司建设者、执行官和董事，事业版图横跨多家公司和领域，撰写了160多篇论文（>46,500 次引用），是200多项已颁发和正在申请专利的发明人。这样的传奇人物就是Selecta 的创始人Omid Farokhzad。

此前，Farokhzad 博士是哈佛医学院的教授，并领导布莱根妇女医院的纳米医学中心，于2018年被评为美国国家发明家学会院士。他还是2016年埃利斯岛荣誉勋章和2014年新英格兰国际研究所金门奖的获得者，以表彰他作为移民对美国的科学、社会和经济的贡献。

Farokhzad 博士同时还是5 家不同公司的创始人，先后创立了Selecta Biosciences 、 Bind Biosciences（破产后出售了其资产）、BIND Therapeutics（被Pfizer收购）、Tarveda Therapeutics和Seer。

Farokhzad 博士的职业生涯广袤而开阔，为其积累了丰富的商业经验。但 Farokhzad 博士没有就此放弃科学研究，虽然他仍是这些公司的核心科学顾问，但是他选择战斗在科学研究的第一线。

Farokhzad 博士和他的科学家团队开发了无数用于医疗应用的纳米技术。在哈佛医学院成立纳米医学和生物材料实验室的九年时间里，Farokhzad 博士的研究奠定了三个生物技术创业公司的基础，包括Selecta在内，都在探索将哈佛医学院法罗赫扎德实验室取得的纳米材料和纳米科学最新进展商业化的方法。

Selecta Biosciences（以下简称Selecta）成立于2008年，总部位于马萨诸塞州，是一家生物制药公司，开发用于治疗和预防人类疾病的纳米颗粒免疫调节药物。公司专有的产品平台技术将免疫生物学的最新进展与尖端的纳米技术相结合，以开发靶向免疫调节纳米颗粒。

据悉，Selecta在多轮融资中已经筹集资金达2.816亿美元，拥有超过十年的免疫耐受先驱经验，并且Selecta通过其开创性的ImmTOR平台，成功克服了免疫原性。 

Selecta正在利用ImmTOR可诱导高度免疫原性分子的耐受性的能力来放大生物制剂的功效。

Selecta独家的免疫耐受平台ImmTOR将纳米颗粒技术与FDA批准的抗炎和免疫调节药物相结合，旨在药物与抗原结合用药时产生抗原特异性免疫耐受，从而减轻不必要的免疫反应。

ImmTOR旨在通过纳米颗粒技术将雷帕霉素靶向免疫细胞，诱导抗原特异性免疫耐受。该技术已在临床证明是一种有效的递送系统。当施用于患者时，ImmTOR纳米颗粒被淋巴结、脾脏和肝脏过滤掉，剩下的雷帕霉素被抗原呈递细胞（APC）吸收，例如树突状细胞（DC），一种可以触发T细胞免疫原性和耐受性反应的APC。ImmTOR促进耐受性DC的诱导，进而激活抗原特异性调节性T细胞以抑制对抗原的免疫反应。

我们可以用更简洁的方式理解，即 “ ImmTOR + 抗原 = 耐受性 ”。

Selecta正在利用这种方法诱导对酶、病毒载体和自身抗原的免疫耐受性，让这些酶、病毒载体和自身抗原逃离被免疫系统“通缉”的命运。

ImmTOR的致耐药性已经成功在多个独立实验室使用一系列生物疗法和免疫原性抗原复制，验证了该平台缓解抗药物抗体的能力。这项研究已发表在多家高水平同行评审期刊上，包括《自然纳米技术》、《自然通讯》和《美国国家科学院院刊（PNAS）》。

ImmTOR平台能够针对性的减轻不希望产生的免疫原性，并且放大生物疗法的疗效。

酶疗法就是有效利用各种酶的特性针对性的为患者补充酶，恢复自身免疫力、预防和治疗病患。由ImmTOR推动的的酶疗法独特之处在于通过改善不必要的免疫反应，释放酶疗法的全部潜力。

对于许多需要生物或酶疗法的患者来说，对药物产生免疫反应的同时也会产生耐药性，这常常使得患者被迫停止治疗。当ImmTOR与酶疗法联合使用时，能改善患者对酶治疗的免疫反应，使患者能够继续对治疗产生反应，并保持更长时间的治疗。

慢性难治性痛风是炎症性关节炎的一种严重形式，其特征在于强烈的炎症、衰弱性疼痛和痛风石的形成。绝大多数患者会对目前的标准治疗方式产生免疫反应，所以不得不在一段时间后停止治疗。这些患者迫切需要一种新的、更可持续的治疗方案。

SEL-212是Selecta在慢性难治性痛风中的3期临床候选产品，SEL-212由ImmTOR与pegadricase（强免疫原性酶）共同给药组成。当单独给予pegadricase时，可以降低慢性难治性痛风患者的血清尿酸水平，但会触发反抗治疗的免疫反应。而当ImmTOR与pegadricase共同给药时，可改善这种免疫反应。 最重要的是，ImmTOR显著减少了抗药物抗体（ADA）的产生，显示出对治疗性强免疫原性酶的耐受性潜力。

临床试验还发现 SEL-212 不但有效且耐受性良好。一项 2 期试验的结果表明，ImmTOR 减轻了对 pegadricase 的免疫应答，实现了每月给药，并且持续降低血清尿酸 （SUA） 水平，66% 的患者在 SUA 水平低于 6mg/dL 的情况下完成了 20 周的试验。

基于SEL-212的成功，我们可以看到ImmTOR拥有巨大的潜力，与酶疗法共同施用时，可以降低机体对免疫原性化合物的免疫反应。

SEL-212 在临床上取得的成功，为 Selecta 的由ImmTOR 驱动的耐受性疗法管线奠定了坚实的基础。

SEL-212目前正在由Selecta授权Sobi进行的3期临床试验中进行评估其疗效和安全性。该试验包括两项双盲安慰剂对照研究，DISSOLVE I和DISSOLVE II。DISSOLVE I将通过获取治疗6个月时的血清尿酸水平来测量，并延长6个月以评估安全性。DISSOLVE II将通过获取6个月时血清尿酸水平来测量。

除此之外，Selecta还正在开发一种治疗IgA肾病的候选药物，将ImmTOR与免疫球蛋白A（IgA）蛋白酶相结合，以去除肾脏中IgA的沉积物并改善肾功能不全的标志物。临床前研究表明，使用 IgA 蛋白酶治疗可清除肾小球 IgA1 沉积物以及相关的炎症和血尿。IgA肾病的IND预计将于2021年底提交。

即便目前基因治疗已经相对成熟，但Selecta仍在努力使基因疗法更安全、更耐用。基因治疗在传统上被概念化为一次性的完全治愈性治疗方式。然而，研究表明，在初次治疗数年后，可能需要后续补充治疗。

基因治疗时，为了在患者体内引入功能基因，常使用腺相关病毒（AAV）作为载体来传递该基因。但AAV载体是不可复制的，因此转基因表达会随着时间的推移而减弱。特别是在儿童中，很可能需要重新给药。而且AAV载体给药后会在体内形成中和抗体（NAB），因此，第二次或第三次给药后会产生危险的免疫反应，使得重复给药成为难题。 

令人惊喜的是，Selecta发现AAV载体和ImmTOR的联合用药可以提高目的基因的表达水平，这样一来就可以在保证药效的同时降低用药剂量。

除此之外，Selecta一直专注研究可实现重复给药的疗法。临床前数据显示，ImmTOR与AAV8共同给药时可诱导AAV特异性免疫耐受。用ImmTOR与AAV8共同给药的小鼠不会产生抗AAV8特异性抗体，相比之下，用空纳米颗粒与AAV8共同给药的小鼠在再次加AAV8时会产生显著的免疫反应。

当用不同的AAV载体（AAV5）挑战时，用AAV8 + ImmTOR治疗的小鼠确实在免疫反应中产生AAV特异性中和抗体，这表明ImmTOR诱导抗原特异性免疫耐受，而不是广泛的免疫抑制。 

这表明ImmTOR可诱导腺相关病毒（AAV）载体特异性免疫耐受，降低机体对AAV基因治疗免疫反应的严重程度，并可能实现重复给药。

目前，虽然Selecta将ImmTOR与基因治疗结合的疗法仍处于探索阶段，但已经有多种候选药物已经或正在计划进入临床，用于治疗多种不同的病症。

Selecta全资拥有的用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（OTCD）的SEL-313，预计将于2022年进入临床。Selecta首款用于甲基丙二酸血症（MMA）的ImmTOR+基因治疗候选药物MMA-101目前正在开发中，即将进入临床试验。

Selecta的临床前开发还包括庞贝病（与AskBio合作）、杜兴肌营养不良症（DMD）和肢带肌营养不良症（均与Sarepta合作）。在药物研发的过程中Selecta与领先的基因治疗公司合作，包括AskBio和Sarepta Therapeutics，合作评估ImmTOR与AAV基因疗法相结合的潜力。

目前自身免疫性疾病的治疗标准是广泛的全身免疫抑制，但这会产生一定副作用，使患者容易受到严重感染或诱发恶性疾病。现在市场上非常需要抗原特异性疗法，这类疗法可以诱导免疫耐受性，而无需全身性免疫抑制。

Selecta治疗自身免疫性疾病的方法是通过ImmTOR联合包裹有自身抗原的纳米颗粒给药，旨在恢复机体自然的自我耐受性，并避免对全身性免疫抑制的需求。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种自身免疫性疾病，属于由抗原驱动的T细胞肝病，免疫系统错误地攻击肝脏中的组织，损害胆小管。常规的药物只能减缓PBC进展和预防PBC并发症，患者最终仍会因药物无法控制PBC而需要肝移植。

为了解决这种自身免疫性疾病，Selecta将ImmTOR与PDC-E2（与PBC有关的自身抗原）联合使用。将PDC-E2抗原封装在纳米颗粒中，以减少抗原对患者全身免疫系统的影响。ImmTOR与PDC-E2（与PBC有关的自身抗原）共同给药可恢复肝脏中的免疫耐受性，直接解决疾病的确切原因。此外，ImmTOR在肝损伤模型中显示出肝保护特性，证明了其潜在治疗PBC等肝脏特异性疾病的独特能力。

Selecta为最大限度的发挥 ImmTOR平台的价值，Selecta已与多家领先的生物制药公司达成战略交易。 

在推进公司项目的同时，ImmTOR平台的广泛适用性使Selecta能够在一系列适应症中解决免疫原性问题，并与各种治疗方法相结合。因此，Selecta认为使用ImmTOR平台帮助最多患者的最佳方式是发展战略合作伙伴关系，研究合作和许可安排。

Selecta的慢性难治性痛风候选药物SEL-212于2020年中期授权给Sobi，目前正在通过与Sobi的外授权合作伙伴关系进行开发和商业化，根据许可协议的条款，Sobi在中国以外的所有市场从事SEL-212的开发、监管和商业活动。

2022 年 1 月 ，Selecta和 Ginkgo Bioworks 宣布合作开发下一代基因治疗病毒衣壳，利用 Ginkgo 的高通量筛选和细胞工程能力以及 Selecta 的 ImmTOR 平台来推进基因治疗的交付，以改善转导、增强组织趋向性和降低免疫原性。这种合作关系利用了两家公司的独特平台。Ginkgo 计划设计衣壳，而Selecta 将在此后进行所有临床前和临床研究。

Selecta宣布已与武田（Takeda）达成一项战略许可协议，基于Selecta专有的免疫耐受技术平台ImmTOR实现重复给药，为溶酶体贮积症领域的两个适应症开发下一代基因疗法。根据协议条款，Selecta有权在合作期间收到一笔未公开的预付款，和高达11.24亿美元的未来额外付款，Selecta也有资格获得未来商业销售的分级特许权使用费。