引领DNA纳米机器人产业创新路——专访君全智药联合创始人史权威

爱因斯坦曾说过，未来科学无非是继续向宏观世界和微观世界进军。而DNA纳米机器人则是微观研究的又一突破。

DNA纳米机器人是以DNA分子作为构筑元件，组装出可实现多种预设功能的纳米结构。由于DNA纳米材料组装的灵活性和精准可控性，DNA纳米机器人在理论上可以构建任何结构，实现任意功能分子在载体上的搭载，并且能精准控制功能分子的数量、位置等物理参数。

作为一项底层工具型技术，DNA纳米机器人已成为纳米技术在生物医药领域里最具前景的研发方向之一，其在药物递送、疫苗制备还有诊断试剂上都有应用潜力。

在引领DNA纳米机器人创新研发与产业化的路上，有家中国企业走在了队伍前列。

“中国生物医药领域已经过了fast-follow的阶段，我们要主动去引领创新，迈出第一步”，君全智药联合创始人史权威表示。

君全智药成立刚满2年，是国内首家从事医学智能纳米机器人研发及产业化的创业公司，其核心的纳米机器人是基于DNA纳米技术的创新生物制品开发平台。公司成立之初就获得了纳通科技集团和英诺天使基金的早期投资。

史权威师从国内药物递送技术领域的顶级科学家聂广军教授。聂广军教授目前担任君全智药首席科学家。在他的带领下，君全智药在DNA纳米技术领域成果不断，持续创新。

DNA堪称纳米材料领域中的“艺术品”。

首先，凭借DNA 分子间遵循的Watson-Crick碱基互补配对原则，使DNA纳米结构具有较强的可预测性，可以根据需要预先设计精确可控的尺寸和形状；其次，由于DNA 分子在体外具备相较稳定且易于被修饰等特点，理论上可以将小分子药物、蛋白类药物、核酸药物等各种形式的药物通过与DNA分子偶联，再进一步通过链杂交的方式连接到DNA纳米结构上；最后，DNA分子具有明确的物理参数（10个碱基螺旋一圈，长度为3.4 nm），可以设计精准控制功能分子的数量、距离等物理参数。

因此，相较于其它纳米材料，DNA可以更加精准地安放要搭载的功能分子，以满足不同的药物递送需求，实现运输物质的精准释放、或者抗原的精准展示。

基于DNA精准可控的特点，用DNA纳米机器人将药物定向输送至肿瘤细胞，高效杀死癌细胞，被视为精准对抗癌症的有效方法之一。

以介入栓塞治疗肿瘤为例。传统的栓塞药物是一种融合蛋白，靶向性并不理想，副作用较大。国家纳米科学中心聂广军所在的研发团队与美国亚利桑那州立大学课题组合作，首次提出借助纳米机器人将凝血酶药物精准输送至肿瘤组织的概念，在肿瘤治疗技术和思路上带来新的突破。

他们的研究成功实现了DNA纳米机器的精准结构构建，包括DNA折纸结构设计、蛋白的DNA修饰偶联与定量、响应性开启DNA“锁扣”结构的设计。

凝血酶功能化DNA纳米机器人的设计与表征

最终完成的DNA纳米机器人外表呈现管状，将凝血酶分子包裹在管内，且管径小于血液中凝血酶作用的底物，从而保证运输途中的安全性。其两端延伸出核酸适配体AS1411与核仁素蛋白结合，用于实现肿瘤血管内皮的靶向定位。

这项技术在多种小鼠肿瘤模型中取得了较好结果，且未引起明显的免疫反应，理论上可以对任何血管化的原位肿瘤或者转移灶都起到治疗作用。

该研究成果于2018年发表在《Nature Biotechnology》，被《The Scientist》杂志评选为“Top Technical Advances in 2018”，被科技部评选为2018年度中国科学十大进展。

纳米机器人的科研成果受到了学术界的热捧，而凝血酶的精准递送只是DNA纳米机器人在生物医药领域的其中一个应用。不少业界的投资机构也看到了该研究的应用潜力，如何最大限度发挥DNA纳米机器人的技术优势已经引起了业界广泛关注。

2020年，在国家创新药研发政策的鼓励、国家自然科学基金委优秀项目北京对接会的引导，以及天使投资机构的大力支持下，北京君全智药生物科技有限公司正式成立，向我国医学智能纳米机器人研发及产业化迈出了重要一步。

据悉，君全智药已建立了具备DNA纳米技术生产工艺开发与质量研究功能的实验室，并完成了多种2D、3D的DNA纳米结构批量制备的工艺开发。

关于DNA纳米机器人的转化研究，君全智药瞄准药物递送与创新疫苗两个方向。

在药物递送方面，对于所有药物疗法来说，药物递送的目的都在于通过转运或释放药物到体内靶标位点，进而实现药物疗效的最大化，脱靶效应的最小化。如何实现精准地递送药物，提高药物作用的安全性和准确性，并且不干扰机体的其它功能是整个药物研发领域仍需持续突破的瓶颈。

DNA纳米载体可以自组装承载各种功能分子的单体和组合，精准调控其尺寸和形状。如前文提到的凝血酶“包裹”，通过安装铰链和靶向分子来实现不同脏器靶向，确保药物释放的安全性和准确性，另外，其本身的纳米结构还具有生物相容性好的天然优势。

DNA纳米机器人既代表了未来精准药物设计的全新模式，也颠覆了大众对药物递送的传统观念。通过结构的转换来响应微环境的变化，DNA纳米机器人可以激发新一代的逻辑门控治疗。

综合上述特点，DNA纳米机器人有望对系统给药毒性过高或活性过低而不能应用的药物，以及难以成药的物质实现有效包载和智能递送，从而在药物形式方面，推动新一代抗肿瘤药物的开发。

除了药物递送，DNA纳米机器人还能够用于创新疫苗制备。

病毒样颗粒（VLP）疫苗，是由病毒结构蛋白自组装产生的复杂结构。VLP的主要特征是其形态、生化组成以及大小与原始的病毒粒子相似，但它们缺乏病毒遗传物质，无法复制或引起感染，因此是目前疫苗领域最前沿的技术之一。当前，成功上市的品种主要为HPV疫苗，乙肝疫苗等。

然而，并不是所有病原微生物都能产生天然VLP颗粒。

对于无法产生天然VLP颗粒的病原微生物，DNA纳米技术可以通过形状的精准设计和控制来仿制病毒颗粒的大小与形状，紧接着将病毒的表面抗原展示在载体表面，组装成没有毒性的“DNA仿生病毒”，再进一步调控抗原数量、密度到最能激活免疫系统的状态，从而更好地刺激人体产生免疫能力。因此，DNA纳米技术在疫苗开发领域也具有非常强的应用前景。

值得一提的是，君全智药还把DNA纳米机器人应用到检测方法开发中，开发了多款检测试剂，用于评估药物递送产品以及DNA仿生疫苗产品的体内、体外效果，例如特异性T细胞的检测试剂，酶标抗体试剂等，与市售产品相比，在灵敏度方面有明显提升。

史权威认为过硬的产品和技术是商业化的前提，“公司把技术做扎实，做出来标杆产品放在首位”。

当前，由于技术的先进性使得其在药物制备产业上还有待完善。例如，DNA纳米材料缺少获批产品，怎么去质控，怎么去做更大规模的制备，这些问题是整个新生代产业仍需去摸索和解决的。

君全智药作为中国首家专注于DNA纳米技术的科技型创新企业，已经走在了相关领域产业化的前沿，“所以这个路还是要我们先趟”，史权威说道，“还要继续精进技术，建立中试车间，加大制备生产，拿出来够硬的产品为临床试验做准备”。

史权威表示，目前君全智药将研发精力集中在一两个品种上，比如说改进版凝血酶递送纳米机器人，将尽快向临床推进。

做出“拳头产品”的同时，君全智药会希望为广大科研工作者提供技术服务。倘若相关科研机构有关于验证DNA纳米技术领域的研发想法，但缺少批量制备的技术，那么君全智药可以为他们提供针对性的技术服务。

与此同时，君全智药的科研团队还在持续不断地进行技术的创新与开发，未来会紧跟相关领域的前沿进展，根据先进技术的方向从而布局新的管线和品类。

先研发产品投入临床，再通过提供技术支持实现早期营收，并时刻跟进科技前沿，从而维持其创新活力，在初创企业的发展路上，君全智药已经探到了走得更快更远的企业发展模式。

另一方面，作为DNA纳米机器人产业化的先行者，史权威期待能有更多同行者的加入赛道，“大家合力把整个行业做热，让DNA纳米技术的前景和优势获得更大范围的认可”。据了解，君全智药已经和多家企业和医院建立了良好联系，联合进行产品开发以及技术验证。

“我们现在是first，未来希望做行业里的best”，史权威的话里透露着，君全智药致力于成为DNA纳米技术行业领军企业的坚定信念。