对话ASCT创始人姜儒鸿：浅谈中美科研转化的差异，强调好科学往往来自于好高校

2022年3月7日，两会海外特别报道期间，ASC Therapeutics作为硅谷华人创办杰出企业代表被旧金山总领事馆推荐给中央电视台CCTV4《硅谷时报》采访报道，主旨围绕硅谷药企落地上海，华人创始人看好中国未来展开。

据报道，ASC Therapeutics在2021年已落户中国上海，公司将在中美两地同期进行战略部署，推进临床管线进程。ASC Therapeutics成立于2008年，总部位于加州旧金山湾区。公司拥有独特的异体细胞治疗和精准基因修饰技术，曾两度被《自然生物技术（Nature Biotechnology）》评为“引领精准基因编辑应用技术的全球TOP10企业”。

从美国创业，到中美发展，数十年来中美科研转化环境有何差异？国内外创新药研发展趋势有何异同？动脉橙果局联系到ASCT创始人姜儒鸿博士，通过一对一访谈，了解姜儒鸿博士如何从科学家逐步蜕变到企业家？ASCT又如何从硅谷诞生，再一步步走向世界等问题。

动脉橙果局：姜博士您一直深耕于生物技术领域，并先后在美国俄克拉荷马州立大学、德州贝勒医学院深造，在此期间，您取得了哪些科研学术成果？

姜儒鸿博士：我原来是做和肥胖、糖尿病基因相关的遗传学博士，后来博士后主要做新药传导方向的分子生物学研究，在贝勒医学院相当于我对肥胖的研究从基因水平、分子水平到生理水平都进行了全面的覆盖。在做遗传学研究时，我既做算法也写程序，在此期间围绕药物基因组、生物信息方面发布了四五十篇文章后，我又去做了斯坦福研究院药物基因组学主任。

我始终坚信，好的科学必然是从好的高校来的，好的产品必须要有好的技术，而好的技术必须要有坚强的科学作为后盾。而作科研转化更不能急，永远坚信“Go back to the basic size”。

动脉橙果局：从肥胖科学研究到创业ASCT的基因治疗，姜博士您是如何筛选科研成果进行转化的？其中筛选的关键因素有哪些？

姜儒鸿博士：因为我是遗传学博士，当时的研究主要往遗传病方向走，在7000多种遗传病中有5000多种都是由单基因造成，所以早期时候我们主要研究的还是单基因突变，期间我们就将代谢病（肥胖等）、血液病纳入研究范围，而肥胖主要是由复杂的多基因造成的。

2007年，日本科学家山中伸弥发表文章表示将皮肤细胞转化成了干细胞，即iPS技术。当时我和两个斯坦福大学教授讨论就十分兴奋，因为如果可以将体细胞转化为干细胞，然后将干细胞分化为不同细胞，这样的技术将有莫大的应用空间，还摆脱了胚胎干细胞的伦理问题。这样的技术，不出我们所料，五年后（最快获奖速度）山中伸弥便获得了诺贝尔奖。

从应用方面思考，一套干细胞技术落地是不够，如果要治疗疾病，我们还需要配合一套基因修饰技术，也就是精准医学。就像人类基因组计划，先通过测序找到人与人之间基因相同的部分，再找到不同的部分，而药物基因组概念也是这样，同样的药不同的病人会有不同的反应，可能就是患者背后的基因差异。这样我们可以配合干细胞技术，实现“Clinical trial in the dish”。

动脉橙果局：姜博士您在选定了科研成果转化方向后，在硅谷成立了ASCT，中美科研转化或者说创业的差异大吗？为何后来ASCT又选择到中国落户了呢？

姜儒鸿博士：差异还是有的，硅谷有一种创业精神，非常鼓励技术创新与转化。我们ASCT的iPS技术从日本教授处授权，基因编辑技术再从斯坦福处授权得来，这些早期的技术往往源自于高校，而硅谷创业就带来了这样的便利性，能够快速联系并和这些顶尖院校/科学家合作，这对于ASCT技术平台的建立、护城河的筑建十分有利。

而且硅谷的创业氛围浓厚，周围都是相似的人与事，大家对创业的积极性非常高。像有人站出来想创业时，大家往往给予鼓励与支持，能够一拍即合组建团队；同时，大家对失败的包容性也非常高，并不是所有的科研转化都能成功，创业实际做的是一件“无中生有”的过程，甚至投资人也不怕你失败，失败是成功之母，是一次次靠近成功的过程。

和美国的技术创新不同，中国是发展较快的是在技术应用上。中国有非常好的患者资源，有成熟的CMC体系，进行临床试验每一步都能有更高的效率。另一方面，在中国基因治疗还较为早期，我们ASCT既然有这样的先进技术，也希望能够将其带回国对国内的基因治疗领域做出一些贡献。

所以我们落户中国上海，推进核心管线完成IND注册后，规划在中美双边同时进行临床试验，加快企业发展。

动脉橙果局：姜博士您已经从科学家完全转变为企业家，您最初是怎么样实现这样的角色转换的呢？

姜儒鸿博士：这是一个非常有趣的问题，以前斯坦福大学研究生院邀请我去做演讲时，也是分享我怎么从科学家变成企业家的？做科学的是一种“无中生有”的思维，就像大海里面捞“珍珠”，需要有和别人不一样的思维，去专注、执着、去发现，从某种角度来说其实更难；而做企业是一种“市场需求”的思维，患者需要什么？现有药物有哪些提高？治疗方案可以有哪些优化？

我经常开玩笑科学家和企业家的思路不一样，从演讲后听众提问就有差别：教授演讲完后，是希望观众有疑问可以提问；而企业家演讲完后，希望底下的反应全是“I want it！”。

而ASCT做治疗血友病的药物，我们要知道这个药最终产生怎样的疗效，要有怎样的治疗方案，我从工程师的思维去考虑什么样的技术能够达到这样的效果。能够适应这样的思维转变，其实是我早期进行生物信息研究时，就以为开始以“需求”为导向——分析哪些科学数据达到怎样的效果，就已经提前贴合了企业家思维。

动脉橙果局：ASCT聚焦基因治疗赛道，目前该领域的发展面临有哪有些问题？存在哪些优化空间？

姜儒鸿博士：我们主要考虑两头，一边是什么疾病有市场需求？一边是理论上能否解决该疾病问题？然后我们再来思考中间的技术环节，是否有落地性、能否生产出来。例如，基因治疗的CMC工艺是目前该领域发展的瓶颈之一，有待提高。

回到我们ASCT的优化策略，我们看到很多基因治疗公司尝试提高AAV的转染率、提高它的高表达，但是没有一家公司做到蛋白的“高分泌”。AAV搭载的治疗基因毕竟是机体外源的物质，在细胞内转录翻译会受到各种因素的综合干扰，从AAV病毒转染靶细胞的转染率，到治疗基因在细胞内的表达程度，再到表达之后的蛋白质能否从二维结构变成三维结构，再甲基化等变化后成功分泌到细胞外部发挥作用，都是影响基因治疗疗效的关键因素。

ASCT在构建基因时，进行了特殊的基因修饰，并对unfold protein response（UPR）做了系列优化，大大提高了基因治疗过程中胞内治疗蛋白的分泌效率，可以仅用传统AAV载体1/10的剂量即可达到同等治疗蛋白分泌量，即同等疗效，大大降低了基因治疗带来的肝毒性副作用，安全且高效。

动脉橙果局：姜博士您已经成功推进科研成果转化到临床研究，作为过来人您有什么经验可以给正在计划创业的高校科研人员吗？

姜儒鸿博士：找团队、找合作伙伴。创业大多数时候都是头疼的事情，我们需要找到理念相近，能力互补的合作伙伴。如果高校科研人员的科学比较强，就需要找商务比较强的人，如果商务比较强则需要互补找科学比较强的伙伴。大家一起磨合，做到取长补短，有一个团队精神才能把事情做好。

动脉橙果局：ASCT落户上海后，您对未来中国的生物技术创新事业有哪些期许？

姜儒鸿博士：从生物药到蛋白药，现代生物技术已经发展到了最基本的“细胞药”层面，疾病的发生代表着细胞的“生病”、基因表达的失衡等等。我认为基因治疗、细胞治疗是现代医学发展的重要方向。

中国医药市场需求非常大，虽然政府大力支持新药研发，但是眼下我们自主研发的好药不多，这也正是我们创新药企的机会，遇到了中国做创新药的黄金年代，要抓住现在的天时地利人和。

而在做创新药的过程中，像基因治疗、细胞治疗技术还不完善，还有许多需要提高的地方，而企业这时要“耐得住寂寞”、坚持研发，同时多方考虑合作伙伴、投资人的利益平衡，大家互相支持理解，团队作战，方能快速推进管线。

2022年1月11日，血友病基因治疗之父、美国国家血友病基金会（NHF）医学和科学咨询委员会现任主席，Steven W. Pipe教授与ASC Therapeutics的研发团队，在“ Expert Opinion in Biological Therapy1”上发表了题为《A型血友病基因治疗思路：第一代和第二代疗法》的评论文章。

文章更新了目前主要A型血友病基因治疗药物的临床进展情况，全面回顾了近日刚公布临床三期实验数据的BioMarin、辉瑞&Sangamo、Spark&罗氏等第一代基因疗法药物的临床研究。文章对比了第一代和第二代基因治疗方法，指出以ASC Therapeutics研发药物ASC-618为代表的第二代基因疗法的优势：

一、通过外分泌层面的优化，实现安全、持久和稳定的基因表达，同时避免了因子VIII替代疗法的面临的AAV高剂量导致肝毒性及持久性的问题；

二、解决病毒结构在降低治疗剂量和最小化细胞应激、诱导未折叠蛋白效应（UPR）和导致表达蛋白损失，肝毒性肝损伤的关键作用；

三、在基因中引入嵌合优化DNA序列的第二代基因疗法可以增加凝血因子的合成和分泌，并提高基因替代疗法治疗血友病A和其他凝血障碍的有效性、安全性和持久性。

目前，ASCT将进行1/2期临床试验，以评估ASC618的安全性、耐受性和初步疗效。ASC618于2021年获得FDA的IND临床批准，2020年获得孤儿药资格认证。