辉瑞拜耳都看好的新领域，初创公司TRIANA仅靠一个平台融资1.1亿美元

19世纪初，随着人类对物质的认识进入分子原子层面，药物进入小分子时代。

21世纪初，基因测序技术又把小分子药物推进靶向时代，小分子药物开始大放异彩，2000年全球销售额前10的创新药中有8个是小分子药物，而2019年仅有4个。

开发小分子药物找到蛋白质靶点是关键，根据《人类蛋白质图谱》，人体内大约有19000多种蛋白质，目前已知和疾病相关的蛋白有5068 种，其中已经运用在获批药物中的靶点约有700种，潜在可成药靶点大概1200种，还剩下了3000多种蛋白质被称为“不可成药”靶点。

本世纪初小分子药物研发的“黄金时代”很大程度上得益于大量疾病靶点的发现，但目前符合传统开发逻辑的潜在全新药物靶点可能不足 200 个。

21世纪20年代，小分子药物似乎走入了“英雄垂暮”的时代？但是峰回路转，研究人员又将视线转向了那些被标上了“不可成药”标签的靶点，关注靶向蛋白质降解剂。

当前蛋白质降解剂领域中，最受制药公司和投资人关注的是PROTAC技术和分子胶降解剂。

TRIANA Biomedicines是一家通过智能平台开发分子胶降解剂的生物制药企业，该企业由投资公司RA Capital Management和Atlas Venture共同投资创立于2019年，总部位于美国马萨诸塞州。 

TRIANA Biomedicines的成立其实是一个两家公司牵线搭桥的故事，在成立TRIANA之前，RA Capital和Atlas都在考虑发展各自的分子胶企业。RA Capital率先成立了一家名为Santi Therapeutics的公司，随后Atlas联系他们把两家公司的想法合并成立一家企业，于是诞生了TRIANA。

现在担任该公司首席执行官的是2021年9月加入TRIANA的Patrick Trojer，在此之前，他曾任Constellation Pharmaceuticals的首席战略官。除了Trojer，Triana的领导团队还包括多名蛋白降解领域的教授和来自RA Capital的首席技术官兼联合创始人Jesse Chen等人。

Trojer解释企业名字时说：“TRIANA是一个由英文try和西班牙-凯尔特语ana组合而成的单词，意为“三条河流”，这既代表了TRIANA是由两家公司合作创立，也代表了分子胶的工作机制。”

传统小分子抑制剂通过占位驱动阻碍蛋白质功能，在人体细胞内还存在着一种事件驱动的蛋白质降解系统：泛素-蛋白酶体系统（UPS，Ubiquitin-Proteasome System）。当细胞内出现了错误折叠的可溶性蛋白时，这些蛋白就会被打上泛素标签，蛋白酶体识别泛素标签后将蛋白质降解回收，细胞中80%的蛋白质可以通过该途径被降解。

那么能不能把那些“不能成药”的致病蛋白也打上泛素标签，使他们被降解掉？

最初科学家以为给错误蛋白打上泛素标签是蛋白酶体的功能，直到1980年，一位美国癌症研究所的研究员发现了一类泛素连接酶E6-AP，揭示了泛素标签是泛素E3连接酶通过蛋白-蛋白相互作用形成的。

分子胶降解剂就是一种诱导泛素E3连接酶给靶蛋白打上泛素标签的新型小分子，通常低于400Da。

分子胶发挥作用首先需要和泛素E3连接酶结合形成一个二元复合物，在二元复合物的表面形成一个可以与靶蛋白结合的表面，靶蛋白直接与二元复合物结合形成三元复合物（单独的分子胶不与靶蛋白结合），最后靶蛋白质被打上泛素标签。

分子胶示意图 图源triana官网

提到分子胶就离不开另一个蛋白质降解技术PROTAC。二者都是通过泛素-蛋白酶体系统起作用，但是分子设计不同。PROTAC分子像是伸出两根触手，一边连接靶蛋白，一边连接泛素连接酶，所以PROTAC需要有与靶蛋白结合的“口袋”。

分子胶只需要对靶蛋白和泛素连接酶中的一种具有弱亲和力即可，大部分是对泛素连接酶具有弱亲和力。在没有分子胶的情况下，两种蛋白质几乎没有亲和力，但是一旦三方（泛素连接酶、分子胶、靶蛋白）聚集在一起时，亲和力就会极大增加，有时会增大1000倍。

和传统的小分子药物比起来，分子胶不需要持续发挥其生物功能，只是起着催化作用。当连接酶给靶蛋白质打上泛素化标记，分子胶的使命就告一段落，又去寻找下一个蛋白质，所以分子胶数量要小于靶蛋白。

曾经科学家以为分子胶可以催化任意两种靶蛋白和泛素连接酶，但后来发现分子胶起作用的前提是两种蛋白质之间本身要有亲和力，即使这个亲和力很弱。

如何找到具有亲和力的靶蛋白和泛素连接酶是开发分子胶的核心，也是TRIANA开发分子胶的第一步。

分子胶降解剂和PROTAC不同，PROTAC分子直接与靶蛋白结合，制药公司通过对三个组分库（靶蛋白的特异性配体、E3泛素链接酶的特异性配体、链接子）进行拼接、筛选即可找到潜在的PROTAC分子。

由于分子胶不需要“结合口袋”，所以很难通过直接的组分筛选找到，目前市面上的分子胶企业大多依赖偶然发现的分子胶，或者从E3连接酶着手。科学家已经发现了600多种 E3 泛素连接酶，但目前只有不到10种被公开验证可以应用在靶向降解剂中。（数据来源华创证券）

TRIANA首席执行官Trojer说：“这些方法有时确实有效，但不够系统，还是逃不开随机选择的制约。从一种特定的E3连接酶入手的话，没办法治疗所有疾病，而我们的目标绝不止于一种疾病。”

TRIANA选择从与疾病高关联的靶蛋白着手，Trojer形容他们开发分子胶的过程像拼图，靶蛋白质是第一块，然后找到与之契合的泛素连接酶是第二块，分子胶是第三块。

为了能够系统的筛选分子胶，TRIANA开发了一个名为best-in-class的平台。

该平台内置了一款AI算法来识别可能与蛋白质相互作用有关的蛋白质表面特征，并且在现有的蛋白质作用网络上进行验证、测试，通过该算法可以预测哪些靶蛋白具有更大的亲和力，并且对最有可能和靶蛋白形成复合物的E3连接酶进行排序。

解决了靶蛋白质和E3连接酶的匹配问题，接下来就是找到“第三块拼图”：合适的分子胶。

科学家最早发现的一类分子胶是几种免疫调节剂，例如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，这几种分子都在作用机理不明时被作为抗肿瘤药物销售，多年后才证实这类化合物其实是分子胶。

由此可见，或许还有更多的分子胶正隐藏在众目睽睽之下。

为了把这些分子胶“挖掘”出来，TRIANA建立了一个一珠一化合物DNA编码库 (OBOC-DEL)，这是一种促进药物研发的新技术平台，可以对小分子-蛋白质之间的结合亲和力进行筛选，这里的“小分子”包括传统的类似药物的小分子和具有独特化学特征的大分子。

TRIANA对分子胶的选择还引入了Lipinski的药物筛选五法则——口服医药小分子化合物应该具有的化学特性，例如氢键不超过五个，分子量在500以下等，该法则有益于提高化合物的体内吸收率。这也是分子胶降解剂优于PROTAC技术的地方，PROTAC分子很难满足5法则。

虽然TRIANA的目标是开发涉及各类疾病的分子胶，但Trojer表示目前他们仅专注于肿瘤学领域。

近日，TRIANA完成了1.1亿美元的A轮融资，本轮融资由Lightspeed Venture Partners和公司的种子轮投资者RA Capital Management和Atlas Venture共同领投，Pfizer Ventures等跟投。

Trojer称他们计划在2022年底之前参与一款药物的开发，并公布一些数据来证实best-in-class平台的可用性，还计划在明年夏天公布1-2个候选药物，至少在2024年前申请一款药物的临床测试。

随着剩下的全新靶点越来越少，小分子药物靶向降解蛋白质成为了药物研发的新方向。

2001年PROTAC技术首次被提出，2019年首款PROTAC降解剂进入一期临床。作为适用范围更广、口服吸收率更高的分子胶降解剂也越来越受到关注，但目前还没有靶向蛋白质降解药物上市。

据华创证券数据，截止2021年底，全球至少有17个蛋白降解剂进入临床阶段，16个针对肿瘤领域，其中有12个PROTAC技术，5个分子胶技术。

进入临床阶段的分子胶中，进展最快的是MBS的iberdomide，治疗多发性骨髓瘤，已经进入临床三期。

全球专注靶向蛋白质降解的上市公司中，PORTAC领域的有ARVINAS、NURIX、KYMERA和C4 Therapeutics等，分子胶领域有Monte Rosa等。

2021年辉瑞、拜耳、礼来等医疗巨头也在蛋白质降解领域布局，完成多项超十亿美元的并购或合作。

2021年辉瑞、拜耳、礼来蛋白质降解领域部分交易

国内涉及蛋白降解领域的领先公司有十余家，大部分是PROTAC项目，其中海思科、开拓药业、百济神州已经进入一期临床。

总的来说，靶向蛋白降解技术在“不可成药”靶点的利用方面有明显优势，并且还有大量的E3连接酶待开发，所以尽管当前PROTAC、分子胶等新技术应用还处在较早期的阶段，但已经呈现出百花齐放的态势。