西湖大学党波波、周挺团队在《Science》上发表了一项关于“共价蛋白药物”的研究成果，通过构建高通量筛选平台，创造性地结合蛋白质工程与化学生物学策略，成功解决了蛋白药物代谢快和共价反应速度慢之间的矛盾。这项研究为设计共价蛋白药物提供了新的技术路线，有望实现精准且持久的药效，克服了传统共价小分子药物易脱靶和普通蛋白药物作用时间短的问题。该成果标志着在开发下一代药物方面取得了重要进展，为治疗多种疾病开辟了新途径。

中国药科大学李彬和赵玉成团队在《Advanced Science》上发表研究，首次系统鉴定了牡丹中参与没食子酰葡萄糖生物合成的1个UDP-糖基转移酶（UGT）和8个丝氨酸羧肽酶样（SCPL）酰基转移酶，揭示了鞣质类化合物逐步酰基化的组装机制。研究通过整合质谱成像（MALDI-MSI）、转录组测序和系统发育分析，开发了一种高效的基因筛选策略，精准锁定了9个关键功能基因。其中，PsUGT84A负责催化没食子酸与UDP-葡萄糖反应生成β-没食子酰葡萄糖（βG），随后八个PsSCPLs酰基转移酶依次对βG进行逐步酰基化，最终合成完全酰基化的衍生物PGG。研究团队在本氏烟草叶片中异源共表达核心酶PsUGT84A、PsSCPL311、PsSCPL272和PsSCPL531，成功实现了PGG及其一系列中间体的从头合成，为重要活性天然产物PGG的异源制造奠定了基础，并为非模式植物中复杂次生代谢途径的解析提供了高效策略。

中国科学院分子植物科学卓越创新中心李大鹏研究团队在《细胞》期刊上发表了一项突破性研究成果，首次完整揭示了尼古丁的生物合成路径。该研究利用信息论指导的跨尺度多维组学协同分析新技术，在野生郊狼烟草中发现了由五组分动态代谢通道介导的尼古丁合成机制，解决了长达近80年的科学难题。研究发现，尼古丁的最终合成并非通过单一酶完成，而是通过一系列复杂而巧妙的步骤，包括糖基化、还原、脱羧、曼尼希反应和去糖基化等过程，最终生成手性纯净的尼古丁，并通过MATE转运蛋白将其运输到液泡中。这一发现不仅揭示了植物次生代谢与化学防御的奥秘，还为农业生产及精神类疾病的治疗提供了新的思路。

2026年3月18日，百图生科首席AI科学家、西湖大学讲席教授李子青团队联合上海人工智能实验室研究员、上海创智学院导师董楠卿、百图生科杨其荣团队受邀在生物化学顶级期刊Cell Press细胞出版社旗下Trends in Biochemical Sciences在线发表了题为“Artificial Intelligence Revolutionizes Cellular Metabolic Pathway Reconstruction”的前瞻性文章。该文章首次正式提出并定义了“AI虚拟代谢”（AI Virtual Metabolism。AIVM）这一开创性概念，确立了以“AI+多组学”驱动代谢网络重构的AGI for Science研究新范式。作为实现“AI虚拟细胞”（AI Virtual Cell，AIVC）宏伟蓝图中不可或缺且挑战最大的核心环节，AIVM的提出填补了当前领域的空白，为国际虚拟代谢研究指明了全新方向。AIVM的提出，标志着代谢工程研究从“规则驱动”向“发现驱动”的转变。在该范式下，AI的角色不再仅仅是辅助工具，而是进化为真正的“AI代谢科学家”。通过耦合多组学特征与GEMs的拓扑结构，基于LLM的智能体（Agent）能够捕捉非线性的生物学依赖关系，自主提出新的代谢路径假设、推荐酶的改造方案，并完成干湿实验闭环验证等。

邓子新院士团队与江西师范大学张琪课题组合作，在《PNAS》上发表研究论文，首次发现了一种新型核糖体合成并经翻译后修饰肽（RiPP）——minviopeptin，并揭示ADP-核糖基化作为RiPP生物合成过程中的内源性关键步骤。该研究解析了由自由基SAM酶、ADP-核糖基转移酶和α-酮戊二酸依赖非血红素铁酶协同驱动的全新修饰级联反应，显著拓展了天然产物生物合成的酶学与化学空间。研究人员通过基因组挖掘，在Mucilaginibacter inviolabilis中发现了一个隐蔽的RiPP生物合成基因簇mic，系统阐明了minviopeptin的化学结构、关键酶功能及其完整的生物合成路径。研究表明，minviopeptin的生物合成遵循严格的“MicB–MicD–MicC”串联修饰级联：MicB首先催化前体肽形成三重交联骨架；随后，MicD催化发生ADP-核糖基化修饰；最后，MicC催化肽链发生氧化性N–修饰。这一发现为天然产物生物合成领域提供了新的视角和机制。

南京大学潘惠杰课题组与厦门大学王斌举课题组合作，开发了一种基于NAD⁺类似物的人工光酶催化体系，首次实现了喹啉-2(1H)-酮与单取代双环丁烷（BCBs）的高对映选择性分子间[2π+2σ]环加成反应。该研究通过引入光活性辅因子BpAD，并对其结构进行修饰，设计出MeO-BpAD和NMe2-BpAD，使其最大吸收红移至400 nm区域，从而有效抑制底物背景反应并维持与NAD⁺依赖型蛋白质的特异性结合。利用这种“可调”的光敏辅因子与工程化的蛋白质骨架结合，成功合成了一系列具有高对映选择性的双环[2.1.1]己烷（BCHs），为药物化学中这类手性骨架的高效不对称合成提供了新的方法。实验结果表明，在400 nm光照下，特定的NAD⁺依赖型酮还原酶及其突变体表现出良好的催化性能。

中国药科大学董廖斌教授与南京大学梁勇教授团队在《Nature Chemistry》发表论文，开发了“萜类合酶-CYP450”定向挖掘策略，发现了一种细菌来源的P450酶ApPT（CYP161H12），能够高效催化五环三萜脂肪族C–H键的选择性氧化。该酶对五环三萜B/D环惰性位点具有高区域和高立体选择性氧化能力，并且表现出良好的底物兼容性和规模化应用潜力。研究进一步利用“化学-酶”法构建了一系列具有抗肿瘤和抗炎活性的迈克尔受体分子，并揭示了ApPT通过酶促1,5-氢原子转移介导的C7-to-C15接力氧化机制，为理解P450酶催化自由基迁移及复杂天然产物连续氧化提供了新的范例。这项工作为拓展五环三萜的化学空间和药物研发开辟了新途径。

四川大学贾知军团队通过改造中华根瘤菌来源的亚胺还原酶（SinIRED），首次在亚胺还原酶平台上构建了一种非天然的Brønsted酸/NADPH辅酶协同催化机制。该机制利用酶活性中心的Brønsted酸残基驱动底物发生烯胺-亚胺互变异构，并与NADPH的氢负转移过程高效协同，实现了富电子烯酰胺的高效、高选择性不对称还原。这项研究不仅拓展了亚胺还原酶的反应多样性，还为手性脂肪胺的绿色合成提供了全新策略。相关成果发表在《JACS Au》上。此外，贾知军团队长期致力于“非天然酶功能创制及产业应用”，近期通过改造非血红素铁酶和血红素依赖的非特异性过氧化物酶，成功实现了多种挑战性化学反应过程的生物催化，包括烯烃的三氟甲基叠氮化反应、胺基双官能团反应以及α-羟基β-酮酸酯的高立体选择性克级制备，为功能分子的绿色精准合成提供了多样化的生物催化工具。

中国科学院海洋研究所张伟团队在蒽环类抗生素生物合成机理研究中取得重要进展，首次系统阐明了同源甲基转移酶DnrK与RdmB催化功能分化的结构基础。研究发现并验证了控制其反应路径选择性的关键氨基酸残基（“分子开关”），并通过理性酶工程实现了对催化功能的精准定向调控。这项工作不仅深化了对天然产物生物合成中酶功能进化与可塑性的理解，还为基于合成生物学策略创制结构新颖、活性优化的蒽环类衍生物提供了理论与技术支撑。研究成果发表在《ACS Catalysis》上。通过结构修饰优化蒽环类化合物的药理活性并降低毒副作用是药物化学与合成生物学的重要目标。DnrK和RdmB虽三维结构高度保守，却能在C10位催化不同的化学反应：DnrK主要催化10-脱羧反应，而RdmB则主导10-羟化反应。研究团队利用结构生物学和定点突变等手段，锁定DnrK蛋白α-16螺旋上的第299位谷氨酸残基为核心调控位点，生化实验证实该位点性质直接决定了催化反应的走向。

浙江大学于浩然课题组在《Advanced Science》发表研究，利用蛋白质语言模型ESM-1v和迭代饱和突变技术改造枯草芽孢杆菌的2,3-丁二醇脱氢酶（BsBDH），成功提高了其对1,2-环己二醇的立体选择性。通过分子对接与蛋白质语言模型识别关键残基，并提出PASS热稳定性改造策略，显著提升了酶的热稳定性和设计效率。以热稳定变体6M2为基础，进行迭代饱和突变，获得了两种具有高度立体选择性的突变体：LTF（对trans-1,2-环己二醇具有偏好性，ee>99%）和10M（对cis-1,2-环己二醇具有偏好性，ee>99%）。此外，还得到了多个催化活性显著提升的突变体，对25种不同底物的催化活性均有提高。分子动力学模拟与非天然氨基酸引入揭示了突变体选择性提高和反转的分子机制。该研究为高效、专一性生物催化剂的理性设计提供了新策略。

中国农业科学院北京畜牧兽医研究所涂涛研究员团队与厦门大学王斌举教授团队合作，在《Advanced Science》上发表了一项研究，提出并验证了“构象动力学调控—电子传递通路工程—底物定位优化”三位一体的电子转移协同优化策略。该策略通过计算分析与实验验证，揭示了降低构象变化能垒与优化电子转移路径在突破P450酶电子转移瓶颈中的关键作用。研究以人工自给自足型细胞色素P450单加氧酶为模型体系，将构象动力学调控、电子传递通路工程与底物定位优化相结合，建立了一套电子转移协同优化策略。这项工作为多结构域氧化还原酶的性能提升提供了可推广的理性设计范式，为高效生物催化体系的构建开辟了新的路径。特别是对于钙化二醇（25-羟基维生素D3）的生物合成，该策略显著提升了P450酶的电子转移效率和活性，解决了天然P450酶存在的电子转移效率低、偶联效率差等问题。

北京大学马明、杨东辉、柏林团队在JACS上发表研究，首次通过冷冻电镜揭示了双功能萜类合酶的螺旋管状结构，并通过酶工程改造产生新的二倍半萜化合物。该研究选择了三个双功能二倍半萜合酶EvAS、EvSS和PbSS作为研究对象，发现这些酶的PT功能域催化同样的反应，将一分子DMAPP和四分子IPP转化为GFPP，而TC功能域则以GFPP为底物催化不同的环化反应，生成三种不同的二倍半萜化合物。研究团队解析了EvAS和PbSS的冷冻电镜结构，发现它们具有类似的结构：两个PT组成二聚体，三个这样的二聚体形成一个120度旋转对称轴的六聚体结构，每个PT的活性口袋都朝向中心的孔洞。这一发现为理解双功能萜类合酶的工作机制提供了重要线索。

圣路易斯华盛顿大学/广东以色列理工学院的刁进进博士及其团队开发了一种创新的人工多细胞体系，通过基于硝酸或对甲苯磺酸氧化的方法解聚混合塑料，显著提高了解聚产物的生物兼容度。该研究克服了传统方法中依赖过渡态金属催化剂导致生物兼容性低的问题，并通过下游耦合人工多细胞体系实现了对高度异质性的混合塑料解聚产物的有效生物转化。这一化学-生物耦合催化平台为混合塑料的高值化转化提供了全新的范式，有望推动循环塑料经济的发展，减轻全球范围内的塑料污染问题。此外，该研究还提出了绿色解聚工艺，能够将多种塑料（如LDPE、HDPE、PP、PET和PS）降解成有机酸，为后续生物转化利用奠定了基础。

西湖大学王雅婕课题组在《Nature Communications》发表研究，提出了一种创新策略，通过能量代谢重塑赋能合成型酿酒酵母，实现甲醇、甲酸及CO₂的协同同化。该研究利用非食品原料进行生物转化，推动第二代与第三代生物制造的发展。绿色甲醇因其广泛来源和成熟生产技术而备受关注，并且与现有发酵基础设施兼容。然而，甲醇的生物毒性和高能量需求使得其高效同化途径构建面临挑战。王雅婕团队通过整合外源高效能量（ATP/NADH）合成模块，保留酿酒酵母内源性甲醇同化能力，构建了性能更优的甲基营养型酿酒酵母平台SC-AOX25。该平台兼顾能量平衡驱动内源甲醇、甲酸同化以及外源耗能C1途径的固定。研究采用¹³C代谢流追踪与多组学分析相结合的方法，系统阐明了SC-AOX25中甲醇的同化机制，揭示了转酮醇酶Tkl1与Tkl2在甲醇进入磷酸戊糖途径中的关键作用，为未来酵母甲基营养化改造提供了理论支撑。

江南大学陈坚院士团队康振教授课题组在《Chemical Engineering Journal》上发表了一项关于麦角硫因高效合成的研究成果。该研究通过结合化学甲基化和工程化酶催化反应，构建了一条体外级联合成路径，成功避免了传统生物合成中对昂贵甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的依赖。研究团队首先通过化学甲基化反应，以组氨酸为原料高效合成了关键中间体组氨酸甜菜碱（Hercynine, HMT），其浓度可达74.3 g/L。在麦角硫因生成步骤中，团队使用了来自厌氧微生物Chlorobium limicola的硫转移酶EanB作为生物催化剂，并通过N端截短、表达调控及结构引导的理性突变设计，显著提高了其催化活性。最终，在5 L发酵体系中实现了8342 U/L的表达活性，并在高底物负载条件下实现了47.3 g/L的麦角硫因合成。这一创新方法为麦角硫因的大规模生产提供了新的途径。

上海交通大学由德林团队在《Nucleic Acids Research》发表研究，揭示了一种天然产物生物合成中通过蛋白-蛋白相互作用进行间接转录调控的新机制。该研究聚焦于多环氧杂蒽酮生物合成基因簇中的TenA家族蛋白，发现其不通过经典的蛋白-DNA互作，而是通过与LysR1蛋白的相互作用间接调控转录。研究通过多种实验技术（如Pull-down、BiFC、SPR和EMSA）验证了LysR2蛋白通过结合LysR1蛋白来影响其靶启动子的结合，从而实现对多环氧杂蒽酮化合物生物合成的调控。这一发现为理解天然产物生物合成的复杂调控网络提供了新的视角，并为提高这类化合物的产量提供了理论基础。

本文研究了通过在N端添加四个氨基酸的小肽来提高难表达蛋白在大肠杆菌中的表达量。背景部分指出，尽管基因序列设计和密码子优化技术有所进展，但启动子强度、mRNA序列及tRNA可用性等因素仍会影响蛋白质合成效率。已有研究表明，特定的新生肽序列（如阻滞肽）能与核糖体出口通道应答，导致翻译阻滞。作者发现，N端“SKIK”标签能显著增强难表达蛋白的产量，并且当SKIK位于SecM AP酪聚脯氨酸基序上游时，可有效缓解核糖体翻译阻滞现象。为了进一步优化表达用短肽，研究人员构建了一个质粒文库，并通过筛选流程在大肠杆菌中进行体内筛选。结果显示，某些克隆表现出比SKIK更强的荧光强度，表明这些新发现的四氨基酸序列可能具有更好的翻译增强效果。

山东大学祁庆生/侯进团队在《Green Chemistry》上发表的研究成果，通过多重代谢工程策略，包括关键基因多拷贝整合、氧化还原工程和基于液-液相分离（LLPS）的无膜细胞器空间工程，成功在解脂耶氏酵母中实现玉米黄质的高效合成。该研究将玉米黄质产量提升至6.9 g/L，为目前报道的最高产量。此外，生物合成方法的环境表现优于化学合成，展示了其可持续性和经济性。开发的多拷贝整合与酶凝聚策略为代谢工程提供了新的工具，具有广泛的应用前景。这项研究不仅提高了玉米黄质的生产效率，还为微生物细胞工厂在功能性食品和化妆品中的应用提供了新的方向。

山东大学霍刘杰团队在JACS Au上发表研究，揭示了海洋黏细菌来源的ATP-grasp连接酶协同催化合成新型环肽蛋白酶抑制剂myxomiditides。该研究发现了一个新的ATP-grasp连接酶亚群MyxF，其特异性修饰(KxxE)n基序，并定义了一类具有(KxxE)nTxKxPSDx(D/E)(D/E)序列特征的microviridin亚家族。通过基因组挖掘，从海洋沉积物中发现了两个五环microviridin化合物Myxomiditide A和B，结构解析显示其除了经典三环骨架外，还在N端引入了两个新的内酰胺环。研究揭示了四个ATP-grasp连接酶之间高度协同且非经典的分工模式，体现了MyxF显著的催化可塑性。其中，Myxomiditide A表现出纳摩尔级弹性蛋白酶抑制活性。该研究拓展了ATP-grasp连接酶的功能与进化认知，凸显了海洋环境作为RiPP生物合成创新的重要源泉。

北京大学药学院叶敏教授团队从乌拉尔甘草中鉴定出六种紫檀烷还原酶（GuPTR1-6），并解析了GuPTR1/medicarpin/NADP⁺复合物的晶体结构（1.8 Å）。研究发现，这些酶仅能催化具有7-OH的紫檀烷底物，并通过定点突变和分子动力学模拟揭示了K135在催化过程中的关键作用。K135可能介导7-OH脱质子，促进芳环体系电子重排，导致C-O键断裂形成醌式中间体，随后接受来自NADPH的氢，重建芳香环体系。此外，K135在植物界PTR中高度保守，突变后显著降低催化活性。这一研究为异黄烷类化合物的绿色合成提供了重要基础。