苏州大学及其附属医院的研究团队在《Angewandte Chemie International Edition》上发表了一种新型光控可点击蛋白水解靶向嵌合体（PCPTAC），该技术通过光触发的生物正交连接，在细胞内可控地合成PROTAC，以实现精确的双重蛋白质降解。这种方法解决了现有PROTAC治疗模式中存在的系统性毒性和药代动力学特性差的问题。研究中，作者采用“拆分-光点击”策略，将高分子量的PROTAC拆分为两个较小的前体，并分别配备生物正交反应基团对，促进细胞膜穿透和细胞内PROTAC的生成。他们选择叠氮化物与环张力环炔——二苯并硅杂环庚-4-炔之间的光触发叠氮-炔环加成（photoSPAAC）反应，该反应具有极快的速率、优异的选择性和高产率。实验结果表明，在365 nm紫外光照射下，3分钟内即可完成高效反应，产率超过90%。这一创新方法为开发更安全有效的蛋白质降解药物提供了新的途径。

本文介绍了一种名为PROTAC-TS的新型连接子生成模型，该模型结合了化学语言模型与强化学习技术，旨在优化蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）的细胞膜渗透性。PROTACs作为下一代疗法，能够降解疾病相关蛋白，但其较差的细胞膜渗透性限制了其应用。日本横滨市立大学寺山慧课题组通过构建高预测性能的细胞膜渗透性预测模型，并将其整合到PROTAC-TS中，成功设计出具有高预测细胞膜渗透性的连接子，同时保持了PROTACs的结构相似性。这项研究为开发具有良好细胞膜渗透性的PROTACs提供了新的途径，有望加速这类药物的研发进程。

本文介绍了一种新型的PROTAC策略，即G4L-PROTACs，它通过结合染色质中的DNA G-四链体（G4）结构，招募E3连接酶来降解靠近这些G4位点的蛋白质或蛋白复合体。这种方法不直接针对特定蛋白质，而是利用G4作为锚点，实现对局部染色质环境中功能蛋白的选择性清除。研究成功实现了对FUS、SMARCA4、ATRX等G4相关蛋白的降解，并发现了SOX2和SNRNP70这两个新的G4结合蛋白。这一创新方法为靶向难以直接结合的小分子蛋白质提供了一条新路径，有望在基因表达调控、复制压力、DNA修复和肿瘤发生等领域发挥重要作用。

Alessio Ciulli团队在《Science》上发表了一项关于泛KRAS小分子降解剂的研究，该研究旨在开发一种能够高效且广谱地靶向多种KRAS突变体的单一降解剂，以克服现有抑制剂仅针对单一突变位点的局限。通过结构导向设计策略，研究团队利用异双功能降解剂（PROTAC）识别KRAS开关II口袋并招募VHL E3连接酶，诱导突变型KRAS蛋白的泛素化与降解。实验结果显示，先导化合物2在存在KRAS G12D的情况下，展现出极高的三元复合物形成协同性，并在多种KRAS突变细胞系中有效抑制MAPK通路。最终，体内药效学实验确认了该降解策略在肿瘤模型中的显著抗肿瘤效果，为临床转化提供了坚实的药理学依据。这项研究为治疗KRAS突变相关的癌症开辟了新的途径。

该研究通过构建基于液-液相分离原理的高通量筛选平台CEBIT，成功鉴定出已获批的MEK1/2抑制剂考比替尼作为强效的YAP-TEAD复合物抑制剂。Hippo信号通路在器官尺寸调控、组织稳态维持及肿瘤抑制中发挥关键作用，而YAP-TEAD转录复合物的持续过度活化是多种恶性肿瘤发生、转移及耐药的重要机制。尽管直接靶向YAP-TEAD蛋白-蛋白相互作用被视为有前景的抗肿瘤策略，但因YAP富含无序区域且缺乏经典可药性口袋，以及现有TEAD抑制剂效果不佳，使得高效筛选新型抑制剂成为技术瓶颈。本研究利用创新性筛选方法，不仅验证了考比替尼单药及联合用药的抗肿瘤活性，还为开发新的YAP-TEAD抑制剂提供了新思路。

研究揭示了RAS“分子胶”药物Daraxonrasib的耐药机制。该药物通过结合CYPA蛋白形成复合物，进而抑制活性状态下的RAS蛋白与其下游信号蛋白的结合，从而阻断致癌信号。尽管临床有效，但耐药问题一直存在。通过对40名使用Daraxonrasib后疾病进展的患者样本分析，发现45%的患者出现了RAS信号通路的获得性变异。研究团队利用CRISPR单碱基编辑筛选和体外长期药物诱导构建了耐药模型，并通过多种技术验证这些变异的功能。关键发现包括KRAS Y64位点突变直接削弱药物结合，KRAS Y71H突变改变RAS表面性质，以及激酶失活/低活性BRAF突变等。这些发现为理解Daraxonrasib耐药机制提供了重要线索。

Crews 和 Ciulli 团队在《JACS》发表了一项关于靶向 von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶的小分子抑制剂的研究成果。该研究旨在通过理性设计克服 VHL 与 HIF-1α 蛋白间复杂相互作用界面的靶向难题，利用 de novo 设计软件 BOMB 筛选和优化小分子配体。研究团队首先确立并验证了能够模拟 HIF-1α 结合模式的小分子骨架，然后通过固相合成技术生成多样化的配体库进行构效关系分析。最终，通过晶体结构解析和生物物理学实验，证实了这些小分子在 VHL 结合口袋中的占据模式。这项研究为开发针对 VHL 的小分子抑制剂提供了新思路，并为治疗慢性贫血和缺血性疾病奠定了基础。

本文介绍了一种名为SEE-CITE的新方法，通过在光亲和探针中引入可化学切割的硅醚连接结构，解决了传统光亲和标记（PAL）技术在小分子结合位点解析上的难题。该方法允许在富集后温和条件下将“药样主体”从肽段-加合物上释放，仅留下一个小质量标签，从而简化了质谱分析中的碎裂路径，提高了位点定位的准确性和稳定性。这种方法不仅保留了PAL的基本流程，还显著提升了对小分子结合口袋精确定位的能力，并且能够支持不同小分子在同一蛋白同一位点上的相对占位比较，为药物研发提供了更精确的工具。

本文介绍了一种新型正位分子胶抑制剂CSN5i-3，通过冷冻电镜结构生物学方法揭示了其对COP9信号小体（CSN）的去NEDD8化酶活性的调控机制。研究发现，CSN5i-3不仅占据CSN5的催化活性位点，还延伸出一个NEDD8结合外位点，从而稳定CSN–N8~CRL1预催化状态。这一发现为设计兼具正位抑制剂可预测性和底物依赖选择性的新型抑制剂提供了新思路。此外，文章还介绍了中国科学院大连化学物理研究所生物分离分析新材料与新技术研究组开展的PELSA靶蛋白鉴定及结合作用区域解析服务，并强调该团队拥有完全自主知识产权，是国内唯一的技术服务平台。

《Nature Reviews Drug Discovery》近期发表的综述文章聚焦于基于抗体的胞外靶向蛋白降解剂（extracellular targeted protein degraders）的临床进展。这类“生物降解剂”正在成为靶向蛋白降解工具箱中的新成员，旨在摧毁癌症和自身免疫疾病中的胞外及细胞膜相关致病蛋白。传统靶向蛋白降解技术如PROTACs和分子胶主要利用蛋白酶体降解细胞内靶蛋白，而细胞外或膜蛋白需要借助内吞-溶酶体途径。生物大分子降解剂通过诱导邻近机制将靶蛋白拖入细胞内溶酶体降解。关键技术里程碑包括2019年LYTAC、2020年MoDE-A、2021年AbTAC和2022年PROTAB等。此后，多种新型生物降解剂如KineTAC、TrainTAC、CyPhER等相继涌现。EpiBiologics公司的EpiTAC平台利用双特异性抗体格式，通过结合靶蛋白和特定内化受体触发内化降解。其候选药物EPI-326在多种EGFR突变的异种移植模型中显示出显著的肿瘤缩小效果，并且在非人灵长类动物中未见典型EGFR相关毒性。

Drug Hunter发文汇总2025年美国外全球其他主要药监机构首次批准的38种新型小分子药物。治疗领域上，肿瘤是重点，有18种，传染病7种，其他领域包括遗传病、神经与疼痛等；区域上，中国国家药品监督管理局（NMPA）获批33种，占比最高，欧洲药品管理局（EMA）获批2种，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）获批3种。其中，肿瘤治疗领域的18种新药小分子均来自中国国家药品监督管理局获批，如奥鸿药业/上海复宏汉霖的Fovinaciclib，是双重CDK4/6抑制剂，获批与氟维司群联合用于治疗特定乳腺癌；贝达药业的Tibremciclib也是双重CDK4/6抑制剂，获批用于同类乳腺癌治疗，是该类别中第八个在中国获批的成员。

Kevin Moreau 团队在《Nature Communications》发表了一项研究，旨在解决免疫调节亚胺药物（IMiDs）如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺在多发性骨髓瘤治疗中的血液毒性问题。这些药物通过结合E3泛素连接酶Cereblon（CRBN）诱导关键转录因子Ikaros和Aiolos的降解，但同时也导致了严重的血液系统副作用。研究团队开发了一种新型二氢尿嘧啶（DHU）类CRBN配体，以规避IMiD类异双功能降解剂的安全性风险。该研究通过高通量蛋白质组学筛选平台评估了现有IMiD类PROTACs的新底物脱靶风险，并深入阐明了Ikaros降解导致的造血系统损伤机制。这一新策略为设计仅募集E3酶而不产生新底物降解活性的新型CRBN配体提供了重要基础，有助于拓展靶向蛋白降解技术在慢性病治疗中的应用。

华南理工大学的研究团队在《Sci Adv.》上发表了一项创新性研究，通过设计两种PROTAC分子（PROP和PROB）同时降解PARP1和BRD4，从而有效地激活STING通路。这一方法解决了传统STING激动剂的毒性和递送难题。当PARP1和BRD4被同时降解时，DNA修复系统崩溃，导致细胞内DNA碎片积累并泄露到细胞质中，进而激活cGAS-STING通路，产生I型干扰素，招募CD8+ T和NK细胞，增强抗肿瘤免疫反应。实验结果显示，PROP+B处理24小时后，PARP1和BRD4显著下降，DNA双链断裂标志物γ-H2AX大幅增加，彗星实验也显示DNA碎片化严重，胞质中的dsDNA水平显著升高。这项研究为治疗大多数肿瘤提供了新的策略。

中国药科大学邹毅团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，首次开发了全新酞嗪酮骨架的PARP14抑制剂XW-17。该抑制剂酶活IC₅₀低至3.03nM，对PARP1选择性超过9900倍，在AD小鼠模型中，100 mg/kg剂量疗效显著优于500 mg/kg的RBN-3143及临床用药Upadacitinib。PARP14是单ADP-核糖转移酶，通过介导IL-4/STAT6/Th2和IL-6/STAT3/Th17信号通路，驱动Th2、Th17细胞分化，上调炎症因子表达，是治疗2型炎症疾病的理想靶点。然而，现有PARP14抑制剂多以喹唑啉酮为核心骨架，需高剂量才能发挥药效，存在安全性风险。为突破这一瓶颈，研究团队采用基于结构的虚拟筛选策略，从ChemDiv百万级化合物库中筛选出具有酞嗪酮母核的苗头化合物Y043-2114，并进一步优化，最终开发出高效、高选择性的XW-17。

Merck等21家单位联合在《Nature Reviews Drug Discovery》上发表研究，探讨了如何系统、有效地评估和规避CRBN降解剂的脱靶毒性。大多数靶向蛋白降解剂（TPD）依赖于招募CRBN E3连接酶，但CRBN不仅会降解目标蛋白，还会降解非预期的新底物，这可能导致严重的脱靶毒性。研究者通过对比IMiD、新型分子胶和PROTACs导致的CRBN新底物降解谱，发现这些降解谱有重叠但不完全相同。例如，某些PROTACs虽然避免了对IKZF1/3的降解，但仍可能带来新的、意想不到的降解目标。因此，每个分子都必须单独评估其全蛋白质组的选择性。此外，CRBN类药物还存在致畸性的风险，如SALL4蛋白的降解，这是其主要的毒性来源之一。该研究强调，在设计新的CRBN降解剂时，必须从机制上理解并在方法上创新，不能只关注靶点降解，还需全面考虑全蛋白质组的变化。

靶向蛋白降解（TPD）技术是药物研发的前沿领域，通过小分子诱导E3泛素连接酶与靶蛋白相互作用，使其被泛素化并经蛋白酶体系统降解。目前，PROTAC和分子胶降解剂大多使用CRL家族蛋白配体，但存在耐药性和组织分布局限等问题。近日，斯坦福大学Nathanael S. Gray团队与马克斯普朗克生物化学研究所Brenda A. Schulman团队合作，在《Nature Chemical Biology》上发表了一项研究，发现了首个代谢激活的带电分子胶ZZ1，并成功利用新型E3连接酶复合体CTLH实现了对BET家族蛋白的降解。研究者采用“底物展示”策略，筛选出能诱导BRD4降解的候选分子ZZ1，该分子表现出对BRD3、BRD4及BRD2的选择性降解，并且其降解活性依赖于蛋白酶体途径，而非传统的CRL家族蛋白。通过CRISPR筛选，确定了CTLH E3泛素连接酶复合体中的WDR26和YPEL5是ZZ1发挥作用的核心组件。体外生化实验进一步证实，YPEL5作为底物受体，在ZZ1存在下直接招募BRD4 BD1。这项研究为开发新型E3泛素连接酶配体提供了重要进展。

潘景轩团队在《Mol Cancer》发表的研究揭示了CDK6/4通过磷酸化灭活BAP1去泛素化酶，促进葡萄膜黑色素瘤（UM）及结直肠癌（CRC）的肝转移。研究发现，BAP1通过其去泛素化酶活性抑制UM细胞的肝定植能力，而CDK6/4介导的特定位点磷酸化导致BAP1功能障碍，从而促进肿瘤转移。该研究还通过质谱联用免疫共沉淀技术筛选出BAP1的新型底物，并阐明其在维持肿瘤细胞干性及定植能力中的作用。此外，研究团队利用遗传学干扰与FDA批准的CDK6/4抑制剂，验证了靶向CDK6/4以释放BAP1抑癌活性并阻断UM及CRC肝转移的临床潜力。这一发现为开发新的治疗策略提供了重要线索。

中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队在《Cancer Cell》发表研究，介绍了一种新型ROS1抑制剂JYP0322。该药物由中国自主研发，具有高选择性、可入脑和克服G2032R耐药突变的特点，为ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗带来新突破。临床前研究表明，JYP0322对ROS1及G2032R耐药突变有显著抑制作用，且在动物模型中表现出优异的血脑屏障穿透能力。I期临床试验结果显示，JYP0322在初治患者中的客观缓解率（ORR）高达95.7%，在既往经治且存在G2032R耐药突变的患者中ORR达77.8%，脑转移患者的颅内ORR达55.6%。此外，JYP0322整体耐受性良好，神经系统不良反应发生率较低。这一研究成果展示了中国在罕见融合靶向药物研发领域的持续突破，标志着ROS1靶向治疗向更精准、更安全、更具中枢控制能力的方向迈进。

AACR 2026来源海报显示，SEED Therapeutics等机构的研究探索了RBM39降解剂在神经母细胞瘤中的抗癌活性及作用机制。研究采用SEED Therapeutics优化的RBM39降解剂ST-00937及其氘代衍生物ST-01156（已获FDA批准开展临床研究）。ST-00937在6株神经母细胞瘤细胞系和4个患者来源模型中表现出差异性抗癌活性，体外活性延伸至体内，在SH-SY5Y模型中可见完全肿瘤回归且未见体重下降。体外蛋白质组学分析显示，ST-01156处理后与DNA损伤和细胞周期控制相关的蛋白下降，p53信号增强。此外，对于SH-SY5Y和SH-EP两个亚克隆，尽管RBM39表达水平相近，但下游效应不同。

该研究揭示了β3-微管蛋白同种型中保守残基S239通过长程变构效应调控紫杉醇的结合亲和力与微管稳定性，从而影响药物疗效。香港大学Shih-Chieh Ti团队利用生物物理、结构生物学和细胞功能实验，发现不同的人类微管蛋白同种型（如α1A/β3、α1A/β2B和α1A/β4B）对紫杉醇的结合亲和力存在显著差异，其中α1A/β3微管蛋白的Kd值约为13.6 µM，而α1A/β2B和α1A/β4B微管蛋白的Kd值约为4.5-5.2 µM。这一发现不仅澄清了紫杉醇耐药性的分子根源，也为基于微管蛋白同种型特异性的精准药物设计提供了重要启示。研究还通过序列比对锁定了三个关键残基：A218、S239等，这些残基在β3-微管蛋白中保守但在其他同种型中存在差异，进一步阐明了微管蛋白变异体对药物疗效的影响机制。